脱Boc,需要这么费劲吗?

文摘   2024-12-22 08:01   天津  

案例:化合物3脱Boc制备化合物4

  • 直接看反应条件,溶剂用量25vol.,还是很难回收的NMP(基于上述的溶解度信息),氯化氢用量6eq.(成盐点太多,合理),温度80度,时间16小时。后处理,需要等当量的氢氧化钠去中和盐酸,也就意味着反应设备利用率很低。

  • 一个简单的脱Boc,需要这么复杂剧烈的条件吗?文献信息显示,就是需要这么复杂,化合物3和化合物4的溶解度直接影响了脱Boc的复杂性。

  • 小编:如果不看文献信息,直接看这个反应条件,从工艺角度,我会想着改善这个工艺条件;但是看到文献信息,推测能改善的空间有限。


  • 反应过程,需要微氮气流,去除反应釜上层空间可能残留的氧气,降低杂质13产生;杂质13来源于NMP被氧化后的衍生反应。

  • 小编:释放气体的反应,不代表不需要氮气处理。小试研究阶段,释放气体的反应,一定注意氮气三通保护、敞口反应、氮气流动三者的区别。


实验操作
3(11.0 kg, 99.0 wt %, 21.4 mol, 1.0 equiv) and degassed NMP (275 L, 25 vol.) were charged via a sealed manhole to a 400 L vessel equipped with a reflux/return condenser and a NaOH scrubber. 
The contents of the 400 L vessel were agitated (100rpm) and degassed using a subsurface N2 sparge (20 min). HCl in IPA (21.1 kg, 5.56 M, 128.5 mol, 6.0 equiv) was charged. The contents of the 400 L vessel were heated to 80 °C over 1.5 h and agitated for 16 h. HPLC analysis of a process sample showed 99.7 LCAP 4 and 0.1 LCAP 3. 
A degassed aqueous NaOH solution (17.8 kg, 10.0 N, 135.0 mol, 6.3 equiv) was added over 45 min to the contents of the 400 L vessel. Degassed water was added over 30 min (50 L, 4.5 vol.) to the contents of the 400L vessel. The pH of the contents of the 400 L reactor was measured to be above 10. 
A shaken slurry of 4 (晶种81 g, 0.21 mol, 0.01 equiv) in a degassed mixture of NMP (0.55 L, 0.05 vol.) and water (0.22 L, 0.02 vol.) was charged to the contents of the 400 L vessel. 

参考文献
DOI: 10.1021/op500367p
Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 476−485


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