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尽管免疫治疗已经彻底改变了实体瘤的治疗方法，但在胃癌（GC）中，持久有效的应答仍然有限。肿瘤微环境（TME）的异质性促使了免疫逃逸，从而导致对传统疗法和免疫治疗的耐药性。了解潜在的分子机制并靶向免疫抑制性的TME，将有助于提高免疫治疗的疗效并改善患者预后。该篇综述总结了胃癌TME研究的最新进展，并提供了除免疫检查点抑制剂之外其他潜在治疗方法，从而为GC的个性化治疗提供新的思路和方法。本文特将该综述重点梳理如下，以飨读者。
GC是全球发病率第5和死亡率第4的恶性肿瘤，患者的预后较差，5年生存率<10%[1-2]。GC的发生发展受到遗传、感染、饮食习惯和环境污染等一系列内外因素的共同影响。此外，特异性因素如GC中驱动基因的变异、幽门螺杆菌感染，以及转移性肿瘤细胞造成的恶性腹水等，均影响GC的进展[3-4]。尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法为癌症治疗带来了革命性的转变，但针对晚期GC治疗，免疫治疗应答率依然有限。近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的飞速发展逐步深化了对GC肿瘤异质性和肿瘤免疫微环境（TIME）的理解。同时，新兴的单细胞技术也为TIME的空间组织的研究提供了机遇，为探索GC新型治疗方法以及改善患者预后提供了新的希望[5-7]。
通过对GC全基因组和全外显子组测序（WES）的深入研究[8]，不仅再次验证了既往已知与GC密切相关的突变基因，如TP53、ARID1A和CDH1，还进一步揭示了多种与GC亚型特异性相关的突变基因，包括RHOA、MUC6、CTNNA2、GLI3、RNF43等基因。例如在一项基因工程小鼠模型中，敲除肿瘤抑制因子CDH1，RHOA突变能够诱导肿瘤增殖和更具侵袭性的转移潜力[9-10]。此外，另一项包含1335例GC患者的基因组分析揭示了亚型特异性的驱动基因，如PIGR和SOX9，这两个基因在GC的弥漫亚型及恶性腹水来源的肿瘤细胞中显著富集[11-12]。其中PIGR参与免疫球蛋白A的转胞作用，与极性完整性和粘膜免疫相关[13]。而SOX9是GC中上调程度最高的SOX基因之一，且在原发性和转移性GC中均表达升高，已被一项前瞻性研究确认为肠化生的关键驱动基因之一。这些发现凸显了GC中基因组驱动因素与TIME之间错综复杂的相互作用关系。因此，对这些分子改变及其对免疫调节影响的深入理解，有望为开发新型治疗策略以克服免疫抑制、改善晚期GC患者预后开辟新的道路。
胃癌TME是一个高度复杂的生态系统，主要由淋巴细胞、内皮细胞、癌相关成纤维细胞CAFs）、髓系细胞[包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和中性粒细胞]等组成。这些成分通过相互作用并分泌各类因子，显著影响着癌症的进展与转移。
在胃癌TME中，T细胞耗竭是一个显著特征[14-15]，这种耗竭状态削弱了T细胞的抗肿瘤作用，使得肿瘤细胞难以被有效清除，加速了肿瘤的持续进展与恶化。TME不仅抑制免疫应答，从而来阻碍抗肿瘤免疫反应，还通过基质成分来促进肿瘤的发展。TAMs作为浸润于肿瘤组织中的巨噬细胞，通过参与肿瘤的发生、发展、侵袭、转移过程，在肿瘤生长、肿瘤血管生成、免疫调节等方面发挥着重要作用[16-18]。例如，M2型TAMs通过分泌IL-10等炎症因子，促进免疫逃逸，并与患者不良预后相关[19-20]。此外，TAM衍生的CXCL8可通过诱导GC中巨噬细胞上PD-L1的表达来抑制CD8+ T细胞功能[21]，进一步影响肿瘤免疫逃逸和进展。MDSCs则通过多种机制促进肿瘤进展，包括上调GC细胞中的CXCL1表达以及通过S100A8/A9发挥免疫抑制作用。中性粒细胞在TME中也广泛存在，与疾病进展相关，并与患者生存呈负相关[22-23]。CAFs作为TME中最丰富的基质细胞类型,通过诱导慢性炎症状态和分泌免疫调节细胞因子，进一步推动了GC的肿瘤侵袭或耐药性。此外，ENS与癌细胞之间的广泛串扰也对GC进展产生了重要影响，如增强癌细胞上PD-L1的表达等机制，促进了免疫逃逸现象的发生。因此，深入探究GC的TME这些细胞和分子机制之间的相互作用，对于开发新的治疗策略和提高患者生存率具有重要意义。
肿瘤细胞和免疫细胞的营养竞争引发代谢重编程，进而产生免疫耐受。GC特异的RHOA Y42C突变在低葡萄糖条件下通过激活PI3K–AKT–mTOR信号通路增加游离脂肪酸生成，这些脂肪酸被调节性T（Treg）细胞利用，降低了对GC的免疫反应，提示代谢差异与分子特征相关[24]，可为GC患者选择特定治疗方法提供线索。
此外，空间代谢组学、脂质组学与ST技术的综合分析显示，肿瘤周围淋巴组织（PLT）的谷氨酰胺水平较远处淋巴组织（DLT）显著降低，而GLS基因和谷氨酰胺转运体基因SLC1A5在PLT中的表达更高，表明谷氨酰胺被过度利用。谷氨酰胺在调节免疫细胞（如巨噬细胞极化和T细胞活化）中发挥关键作用，有助于提高TIME中的抗肿瘤活性。同时，研究发现组胺表达降低且浸润性免疫细胞缺乏，组胺能增强T辅助细胞1型（Th1）反应并促进髓系细胞分化以抑制肿瘤。这些发现为TIME内代谢物、脂质和基因表达的空间特征提供了深入见解。
化疗仍然是晚期GC患者的基本治疗手段，而免疫检查点抑制剂的进展为晚期GC治疗带来了新的希望。在多项Ⅲ期研究中，免疫检查点抑制剂联合化疗显著改善了晚期HER2阴性GC患者的生存结局。然而，大部分GC患者对PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂的持久应答有限，这可能与GC的基因组状态或TME的异质性有关[25]。成纤维细胞活化蛋白（FAP）高表达已被确定为GC不良预后的预测因子[26]，但直接靶向CAF标志物的治疗方法在临床试验中并未显示出显著益处[27-28]。考虑到CAFs在TIME中发挥的作用，未来策略应侧重于通过阻断CAF介导的免疫抑制来调节肿瘤免疫微环境（TIME）内的免疫应答，而非仅仅靶向特定CAF群集。
小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如瑞戈非尼等，也在GC治疗中展现出潜力。这些TKI通过不同机制影响TIME，并与ICB联合使用，显示出增强的抗肿瘤活性[29]。嵌合抗原受体（CAR）-T疗法作为一种创新疗法，也是目前GC领域的研究热点之一。尽管CAR-T疗法在实体瘤中的有效性仍然有限，但针对特定肿瘤相关抗原（TAA）的CAR-T疗法，如CLDN18.2和CDH17，已在临床试验中显示出令人鼓舞的结果[30-32]。这些疗法通过激活个体的T细胞来有效靶向并消除肿瘤，为GC患者提供了新的治疗希望。
在TIME内，免疫细胞、间质细胞与肿瘤细胞间的存在着复杂的相互作用，给肿瘤增殖、迁移及免疫逃逸提供了机会。因此针对GC的治疗策略，必须全面考量TME的异质性、免疫抑制组分，以及与传统免疫检查点阻断疗法或化疗的联合应用。此外，深入探究髓系细胞类型及CAFs的特定角色，对于精准靶向治疗策略的开发具有决定性意义。尽管当前GC治疗手段，诸如ICB疗法和化学疗法，已初显成效，但肿瘤免疫微环境的异质性仍是亟待克服的重大障碍。通过精准靶向这些免疫抑制组分，有望进一步提升免疫治疗的应答率，并改善患者的临床结局。未来研究应着重于揭示GC中髓系细胞类型的异质性，相较于CAFs，这一领域的认知尚显不足。同时，应积极探索这些细胞群体中潜藏的新型治疗靶点，以期为患者带来新的治疗希望。
参考文献：
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