近40年来，美国监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库数据显示，神经内分泌肿瘤的发病率和患病率明显上升，其发病率在过去40年内上升了6倍。胰腺外神经内分泌肿瘤的治疗通常包括生长抑素类似物、镥-177 dotatate或依维莫司。而对于胰腺神经内分泌肿瘤，也可以考虑使用舒尼替尼或烷化剂化疗，但大部分患者均会出现疾病进展，此时缺乏有效的治疗手段。
在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2024年会上，美国丹娜 · 法伯癌症研究所Jennifer Chan博士报告了卡博替尼治疗晚期神经内分泌肿瘤的3期CABINET试验结果，并同步在《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表。我们在此简介该项研究。
血管生成在神经内分泌肿瘤发病机制中发挥重要作用。针对血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的抗血管生成药物在神经内分泌肿瘤治疗中已经显示出活性。卡博替尼是一种口服小分子抑制剂，能够抑制包括VEGF受体、MET、AXL和RET在内的多种酪氨酸激酶。在针对晚期胰腺外神经内分泌肿瘤或胰腺神经内分泌肿瘤患者的2期临床试验中，卡博替尼展现了良好的临床活性。基于这些结果，研究者开展了CABINET试验，这是一项针对既往治疗后疾病进展的晚期神经内分泌肿瘤患者的双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估卡博替尼在胰腺外神经内分泌肿瘤和胰腺神经内分泌肿瘤患者中的疗效。
该项研究在美国62个研究中心招募了两个独立患者队列——胰腺外神经内分泌肿瘤患者和胰腺神经内分泌肿瘤患者——他们均曾接受肽受体放射性核素治疗或靶向治疗或两者兼而有之。入组患者以2:1的比例随机分组，接受卡博替尼或安慰剂治疗。
基线时，卡博替尼组和安慰剂组在人口统计学和疾病特征方面是平衡的，但胰腺外神经内分泌肿瘤队列中卡博替尼组原发肿瘤位置不明的比例高于安慰剂组。在胰腺外神经内分泌肿瘤队列中，卡博替尼组和安慰剂组患者均接受过两线治疗，不包括生长抑素类似物。大多数患者接受过镥-177 dotatate和依维莫司治疗。在胰腺神经内分泌肿瘤患者中，卡博替尼组和安慰剂组患者分别接受过平均3线和2线治疗，大多数患者接受过镥-177 dotatate、依维莫司和替莫唑胺类药物治疗。
胰腺外神经内分泌肿瘤队列
中位随访10.2个月，与安慰剂相比，卡博替尼组疾病进展或死亡风险降低62%（HR，0.38；95% CI，0.25~0.59）（图1A）。卡博替尼组的中位无进展生存期为8.4个月（95% CI，7.6~12.7），而安慰剂组为3.9个月（95% CI，3.0~5.7）。
卡博替尼组5%的患者获得部分缓解，安慰剂组为0%，两组中分别有65%和54%患者的最佳缓解为疾病稳定。卡博替尼组和安慰剂组中分别有67%和29%的患者观察到目标病灶缩小。
生存时间中位随访24.2个月，卡博替尼组有60例死亡（45%），安慰剂组有37例死亡（54%）。卡博替尼组的中位总生存期为21.9个月，安慰剂组为19.7个月（HR，0.86；95% CI，0.56~1.31）（图1B）。卡博替尼组45%的患者接受了后续抗癌治疗，而安慰剂组中67%的患者接受了后续治疗，其中20名患者（33%）转用开放标签的卡博替尼。两组患者的健康相关生活质量在随访过程中保持稳定，且完成问卷的患者生活质量相似。
图1. 胰腺外神经内分泌肿瘤队列的无进展生存期和总生存期。
卡博替尼和安慰剂引起的任何级别不良事件(AE)发生率分别为98%和82%,治疗相关3级或以上AE的发生率分别为62%和27%。卡博替尼最常见的3级或4级治疗相关AE为高血压(21%)、疲劳(13%)和腹泻(11%)。试验中四例次5级不良事件被认为至少可能与治疗有关——全部发生在胰腺外组，且全部发生在接受卡博替尼的患者中。大约三分之二接受卡博赞替尼的患者需要减少给药剂量。
胰腺神经内分泌肿瘤队列
在胰腺神经内分泌肿瘤队列的95名患者中，中位随访时间为13.8个月。卡博替尼组有32名患者（50%）和安慰剂组有25名患者（81%）出现疾病进展或死亡。与安慰剂相比，卡博替尼组疾病进展或死亡风险平均降低77%（HR，0.23；95% CI，0.12~0.42）（图2A）。卡博替尼组的中位无进展生存期为13.8个月（95% CI，9.2~18.5），而安慰剂组为4.4个月（95% CI，3.0~5.9）。
在胰腺神经内分泌肿瘤患者中，卡博替尼组的无进展生存期和总生存期均显著延长。卡博替尼组有19%的患者出现部分缓解，而安慰剂组为0%。在卡博替尼组中，61%的患者病情稳定，而安慰剂组中55%的患者病情稳定。卡博替尼组80%的患者观察到目标病灶缩小，而安慰剂组仅为24%。
图2. 胰腺神经内分泌肿瘤队列的无进展生存期和总生存期。
卡博替尼和安慰剂导致的任何级别AE发生率分别为98%和84%，其中3级或4级治疗相关AE的发生率分别为65%和23%。卡博替尼最常见的3级或4级治疗相关AE为高血压(22%)、疲劳(11%)和血栓栓塞事件(11%)。
需要指出的是，CABINET试验的统计学要求胰腺外神经内分泌肿瘤组和胰腺神经内分泌肿瘤组分别有164例和149例PFS事件，但期中分析发现卡博替尼具有卓越疗效，因此数据和安全监测委员会建议提前终止试验。两组的PFS事件总数分别为111例和57例。
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