难溶性药物在药物研发中是一个普遍存在的问题，据统计，目前已上市的药物中约40%为难溶性化合物，存在难溶性问题。而在创新药研发过程中，BCSII和BCSIV的难溶性候选药物占比接近90%。由于难溶性药物的口服吸收差、生物利用度低，不仅加大了创新药物开发的难度，也限制了新药项目推进的速度。因此，解决难溶性药物的增溶问题，提高其在人体的暴露量和生物利用度，是亟待解决的难题之一。
难溶性药物的增溶技术
难溶性药物的增溶技术是指通过各种物理化学方法提高难溶性药物在水性介质中溶解度的技术。
以下为大家介绍几种常用的增溶方法，如环糊精包合、添加增溶剂或者助溶剂、应用潜溶剂、合成水溶性前体药物、制备固体分散物、制成药物纳米晶体、采用微乳剂、制成脂质体等方法。
常见的难溶性药物增溶方式
许多药物是弱酸或弱碱，其溶解度受pH值影响。通过调节溶剂的pH值，可以使药物解离成离子形式，从而提高溶解度。
常用的缓冲液包括柠檬酸缓冲液、醋酸缓冲液和磷酸缓冲液（PBS）等。
需要注意的是，不同的给药途径对pH值有不同的限定。
成盐是一种简单且有成本效益的增溶方法。通过将有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐，可以增加其溶解度，从而提高可电离药物的口服生物利用度。例如，抗癌药物伊马替尼、降压药物美托洛尔和止痛抗炎药物双氯芬酸等，都是通过成盐来提高溶解度的。
药物固态晶体是药物分子在三维空间中有序重复排列的固体物质。同一种药物分子在不同的条件下可以形成多种不同的晶体结构，即多晶型。不同晶型的药物具有不同的理化性质，包括溶解度、溶解速度和熔点等。通过选择满足要求的亚稳态晶型，可以提高药物的溶解度。例如，非布司他、阿托伐他汀钙和阿昔替尼等药物都存在多晶型溶解度差异的性质。
增溶剂：表面活性剂可以增加难溶性药物在溶剂中的溶解度，并形成溶液。常用的增溶剂包括非离子型表面活性剂，如吐温80。
助溶剂：加入第三种物质（助溶剂）可以与难溶性药物形成可溶性复合物，从而提高药物溶解度。常用的助溶剂包括乙醇、甘油和聚乙二醇等。
助溶是指溶剂中加入某种物质后，难溶药物与之 形成可溶性的络合物、复盐、缔合物等，从而使药物的溶解度增大。加入的物质称为助溶剂。与增溶不同，助溶形成的溶液是真溶液，而增溶形成的是胶体溶液。
选择合适的增溶剂和助溶剂需要考虑其增溶能力、安全性、稳定性以及对药物效果的影响。
环糊精具有内疏水、外亲水的独特分子结构，以及独特的空腔尺寸，使其能够包结大多数临床药物分子，因此，被广泛应用于药物制剂中。单天然环糊精，尤其是β－环糊精，在水中的溶解度极低，应用范围较小。为了提高天然环糊精的溶解度并改善其对药物分子的包合能力，已合成了一些亲水性、疏水性和离子型环糊精衍生物。例如，用甲基和羟丙基取代糖环上的羟基。这些化学修饰的环糊精由于其更柔性的分子腔，更大的水溶性和更少的毒性而在医学领域发挥了重要的作用。
纳米晶体技术： 纳米晶药物是指药物颗粒的尺寸处于纳米级别，根据定义，纳米晶尺寸小于1 μm，实际应用中，通常尺寸在200-500 nm。纳米晶药物制剂通常具有非常小的粒径，这种微小的尺寸赋予了纳米晶药物一些独特的性质和优势，例如增强的药物溶解度、增加的表面积、改善的生物利用度以及更快的药物释放速度，更适合DCS Ⅱa类的化合物。该技术也存在一些缺点，如制备工艺复杂、控制难度大、生产成本高。常用的制备方法包括高压均质法和湿磨法。
纳米混悬液： 将难溶性药物分散在液体介质中，形成稳定的纳米级混悬液。
脂质体：脂质体是指由磷脂和胆固醇 (脂质双分子层 )组成的封闭囊泡，作为药物载体也具有很大的优势。它具有增强靶向性、提高稳定性、提高疗效、降低药物毒副作用等优势。以磷脂、胆固醇和磷脂酰乙醇胺－聚乙二醇2000 为载体，采用薄膜分散法制备了聚乙二醇修饰的木犀草素脂质体。结果表明，所制备的脂质体包封效率高，粒径均匀，缓释效果明显。通过薄膜分散－探针超声法制备了复方石杉碱甲－虾青素脂质体，研究表明，用该方法制备的复合脂质体粒径均匀、包封率高、稳定性好。
将药物分散在水溶性载体（如聚合物）中，形成固体分散体，可以提高药物的溶解度和溶出速度。常用的制备方法包括喷雾干燥和热熔挤出。
无定形固体分散体（ASD）：以喷雾干燥和热熔挤出为代表的 ASD 生产工艺是提高难溶性药物溶解度的重要技术。热熔挤出技术优势在于能够通过无溶剂引入和下游加工将挤出物制成最终制剂，并能进行连续生产。
如今，越来越多的新型制备技术被应用于难溶药物的增溶。如添加嵌段共聚物增溶剂、渗透泵技术、液固压缩技术等。
微粉化技术：微乳和纳米乳是热力学或动力学稳定的油水混合体系，可以有效增溶难溶性药物。将药物研磨成微粉，增加其表面积，提高溶解速度。
液固压缩技术：将药物溶解或分散在液体载体中，然后吸附到固体载体上，制成可压片的粉末。
嵌段聚合物胶束技术：利用嵌段聚合物形成胶束，将药物包裹在疏水核中，提高溶解度。
虽然，增加难溶性药物的溶解度的方法有很多，但如何根据其理化性质、临床需求和研究成本对特定药物进行综合评价，如何选择合适的增 溶方法以提高其溶解性和生物利用度，最终提高药物的临床疗效，尚需药物研究者的深入探索。相信随着 各种新型增溶方法的广泛应用，难溶性药物将会有更好的前景！
参考资料：朱伶俐.难溶性药物增溶方法的研究进展[J].云南化工,2021年09月
加微信交流群/商务/媒体合作/转载授权，扫下方二维码
药物递送技术文献共享QQ群，扫下方二维码
本公众号长期征稿：征稿启事
