2024年12月28日，FDA批准了BMS的Opdivo皮下注射剂Opdivo Qvantig（nivolumab加透明质酸酶）上市，用于所有已批准的Opdivo适应症。此次批准，意味着Opdivo成为全球首款获批上市的PD-1皮下制剂。今年5月，BMS宣布FDA更改了Opdivo皮下制剂的生物制品许可申请（BLA）的PDUFA日期，从2025年2月28日提前至2024年12月29日。此次Opdivo皮下制剂如期获批，主要基于随机开放标签的III期CheckMate-67T研究（N=495）数据。试验结果表明，Opdivo皮下制剂在药代动力学和反应上显示出与静脉注射Opdivo非劣效性，皮下制剂组ORR为24.2%，而静脉注射组为18.2%。安全性方面，Opdivo皮下制剂与静脉注射版本表现相似，最常见的不良反应包括疲劳、肌肉骨骼疼痛等。其次，PD-1皮下制剂与传统PD-1/PD-L1抗体相比最大的优势，就是提高便捷性。作为即用型制剂，Opdivo皮下制剂可在3-5分钟内完成给药，而静脉输注剂型则需要30-90分钟，极大缩减了给药时间，提高患者生活质量，节约医疗资源。Opdivo皮下制剂由Opdivo与Halozyme专有的重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）组成。通过使用重组透明质酸酶PH20，实现皮下给药是目前较为常见的剂型改变方式，旨在增加皮下给药的最大注射量。想要实现皮下给药的核心，是提高浓度制剂，这对药物的亲疏水性、稳定性、粘度等有很高要求。而当药物浓度提高到一定限度仍然不能满足给药剂量时，可以考虑采取一些办法增大给药体积。此时，我们可以通过透明质酸酶在注射部位局部分解透明质酸，帮助大量的液体在皮下间隙并分散，且透明质酸在24小时之内即可在皮肤下恢复。透明质酸，就是我们常说的玻尿酸。是一种存在于人体组织中的多糖，具有很高的黏度和保水性，可以保持组织的结构和水分。在皮下组织中，透明质酸形成了一个致密的网状结构，它会限制大分子药物的扩散和吸收。在过去几十年中，免疫疗法在肿瘤学领域确立了其革命性的地位，PD-（L）1的出现更是改变了癌症治疗的传统模式。2014年，Opdivo在日本获批上市，成为第一款获批上市的PD-1药物。两个月后，9月，Keytruda率先获得美国FDA批准，成为FDA批准的首款PD-1新药。3个月后，12月22日，Opdivo也获得FDA批准上市。你追我赶之间，KO大战就此展开，也点燃了全球PD-（L）1的研发热潮。时至今日，人手“一款PD-（L）1”成为业内常态，PD-（L）1也成为了目前全球药企之间最为拥挤的细分市场之一。在此背景下，从“卷”产品到“卷”适应症，从寻求差异化创新到出海，成为了所有PD-（L）1厂家的必经之路。皮下制剂，便是“卷”剂型的必然结果。此次Opdivo皮下制剂的获批，带领着全球PD-（L）1进入下一站。目前，默沙东的Keytruda、辉瑞的sasanlimab在临床进度上处于全球前列，有望继Opdivo皮下制剂之后相继上市。国内方面，康宁杰瑞、百济神州、恒瑞医药、君实生物等众多药业也均布局了PD-（L）1皮下制剂的开发。其中，君实生物的特瑞普利单抗皮下制剂临床进展最快，已于今年5月启动三期临床。可以预见的是，随着此次Opdivo皮下制剂的获批，一场关于皮下剂型的竞逐已升温至白热化阶段。药时代将持续关注。
参考资料：
1.FDA官网
2.3亿美元！第一三共开发DS-8201皮下制剂（药时代文章）
3.PD-1的尽头是皮下注射剂？罗氏、默沙东、BMS、君实……肿瘤免疫市场下一轮开卷（医药经济报）
4.其他公开资料
