前文阅读：进口原研药退场？那医保选的仿制药到底是什么？详解仿制药上篇
随着国内医保集采等医保改革措施的深入，国内不少人在近几年可能会遇到从一种药包括原研在内多个品牌自己选，到只能开到某个仿制药的转变。这种突然到来的改变，更容易引发猜测、怀疑。我们在网上也经常能看到各种关于国产仿制药的恐怖故事，今天就来聊聊中国仿制药。
仿制药在很多老百姓心目中形象不那么好。像上一篇文章（链接）我介绍做到了生物等效性的仿制药和原研药是一样的，估计肯定有很多人不服，搞不好还有人会觉得我收了钱。对仿制药的忧虑可以理解，这和中国仿制药乃至医药监管的历史有关。上一篇文章介绍了美国在1984年通过Hatch-Waxman法案后，仿制药才算有了明确的赛道。此前，美国市场上仿制药很受打压，原研药即便过了专利期，因为监管制度不明确，FDA很少批仿制药。等到1984年美国医改，仿制药可以抬头做人的时候，FDA把一套完善的监督机制也建立起来了。因此，在美国，虽说仿制药不是没有缺陷或没出过事，这方面有一本书，叫《仿制药的真相》很受欢迎，有兴趣的可以参考一下。但凭心而论，美国等发达国家的仿制药一面世就有比较好的监管，整体靠谱。但中国不一样。改革开放前，中国的医药行业，从产业界到监管，和世界前沿基本长期隔离。导致改革开放后，我们的生活水平大幅提高，对医药的需求也大幅增加，但到医药行业，技术上别说药品研发不在国际先进水平，生产制造规范懂得也不多，监管方面呢，从思维到理论再到执行力，也有欠缺。
这样的大背景下，中国在仿制药管理上犯过非常严重也是非常令人遗憾的错误。最典型也最突出的就是2007年被执行死刑的前药监局局长郑筱萸。郑筱萸当时是长期主管药品审批，他掌权的时候刚好还赶上了药品生产批号换发（地方批号换到国家统一批号）。郑筱萸干了个什么事呢？基本只要交钱，就给药品生产批号。创新药因为有专利保护，其它企业不可能也没法申请批号。仿制药不一样，理论上谁都能申请，郑筱萸的行为促成了一时间的虚假繁荣——花点钱就拿到批号，中国一下子多了很多药企。但从长远角度，这对中国仿制药乃至整个医药行业的打击是巨大的。一些常用药品种类，莫名其妙多了几十甚至上百个“仿制药”种类，别说没做过生物等效性，里面有多少真的符合GMP都很难说。这些药能靠谱吗？更糟糕的是这些有了正式批文的“仿制药”还会进入市场，不仅严重损害了患者的利益，也从老百姓到医务人员都留下了深刻的仿制药不行的印象。郑筱萸在2007年被执行死刑，考虑到他的行为造成的危害，可以说是死有余辜。但他留下来的烂摊子还在。同年，《药品注册管理办法》做了修订，中国药监部门第一次提出仿制药要做生物等效性研究。不过很遗憾，2007年的这个管理办法，仿制药被要求去做比较的对照没有说死，只要和已上市的药品比就行。咱就不说由于郑筱萸干的好事，中国当时有大量实际不合格的药品已上市，和这些假药比，做到生物等效也没意义。就算是市场上的仿制药都合格，和任何已上市药物比的仿制药标准也有巨大风险。上一篇（链接）介绍了，生物等效性是指仿制药和原研比，血药浓度是80-125%。假设仿制药A做到了原研的80%，批准上市了。现在仿制药B药申请上市，如果只限定和上市产品做等效性，B选择去和仿制药A而不是原研药比，也做了个80%，符合生物等效性。但问题是它的血药浓度只有原研的64%，它和原研不是等效。由于原研才是通过临床试验明确了治疗效果的药物，只有和原研做到生物等效性才能推导到有效性应该一样。07年药品管理修订漏洞，导致市场上仿制药治疗参差不齐的问题还是没有解决。为什么会出现如此大的漏洞？一方面是因为当时的医药监管思维还是有点落后。另一方面，那时产业界也有脱节，像是要和原研做等效性却拿不到参照的原研制剂。国内仿制药监管到2015年才迎来了变革，开始真正和国际接轨。这一年，政府提出仿制药必须是和原研做等效性，也就是提出了仿制药要做一致性评价，而且规定2018年底前完成基本药品的一致性评价。
该规定出台后，中国仿制药的审批标准终于和FDA等发达国家药监部门基本一致。2017年，第一个通过仿制药一致性评价的国产药上市，中国第一次有了一个明确做到和原研药生物等效的国产仿制药。如今，通过一致性评价的国产仿制药超过一万个，覆盖1300多种药物。相比中国注册在案的化学药物有6000多种，国产仿制药还有很大的进步空间，多年积累下来的问题也不是这不到10年的时间就能全部妥善解决的。不过还是希望大家能看到中国仿制药，中国医药产业界以及中国医药监管，方方面面的进步。仿制药给大家的一个冲击是价格经常比原研便宜很多。这让不少人犯嘀咕，原研上市那么久那么贵，这仿制药上市时间更短，怎么能便宜那么多，这靠谱吗？像2024年医保集采谈判里最后中选的阿司匹林，中标的仿制药每片价格3分，在网上引起了这么便宜的药到底能不能吃的热议。
其实不光是中国的仿制药便宜，欧美仿制药的价格也远远低于原研。仿制药为什么能便宜，这背后有多重原因。
首先，由于新药研发的高风险，原研药的定价并不基于生产成本，后者其实远远低于定价。一个成功的原研药背后有数个甚至数十个失败的在研药物，原研药厂家获得了市场专有期后的垄断定价必须考虑如何收回这些并非研发该原研药却是开发出该原研药必须的整体成本，作为企业，它们还要考虑如何获得足够资金去研发出下一个新药。
仿制药不同，不存在要去研发十个仿制药才能上市一个，没有巨大的研发成本与风险，它们的定价就可以更贴近生产成本，导致与垄断期原研药的价格有巨大落差。
其次，除了免去创新研发的“成本”，仿制药由于是走前人走过的路，还能充分利用原研药搞的“基建”，在市场推广、营销上省大钱。原研药上市时常顶着全球头一号的光环，这个光环很亮眼也很沉重。你是第一也是唯一，医生患者对你都很陌生，这个药的适用范围到底多大等等也有未知。这都需要原研药企业通过大量的后续研究、市场推广、患者教育，才能把药品的潜力挖掘出来。
像曾经全球药品销量冠军，辉瑞的Lipitor，阿托伐他汀，辉瑞的销售人员在这个药上市后很快跑遍了全美绝大部分心脏科医生的办公室，还做了大量面对消费者的广告宣传，包括非常著名的也成了营销经典案例的了解你的胆固醇数值，know your number。
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现在胆固醇高用他汀治疗是普遍共识，但这不是他汀一出来就如此，是靠辉瑞等原研药企业持续做研究证明他汀的心血管疾病治疗防护效果，然后不断进行市场推广、医生患者教育才完成的。
仿制药就不用考虑这种成本，阿托伐他汀的仿制药上市时，仿制药企业不用去重新做他汀的市场推广、患者教育，Lipitor都给它做好了，可以坐享其成。
这些因素综合在一起，仿制药的价格就能比原研低很多。美国这里有研究显示只要有一个仿制药上市，就能让该药品的售价降低三成；而如果有5个仿制药在市场上，降价幅度能到九成。所以，仿制药价格低是全球普遍现象，倒不是中国仿制药特殊。
有些人可能可以理解仿制药比原研药便宜，但看到近年来医保集采的仿制药中标价格，还是会犯嘀咕：这是不是过于便宜了？质量还能有保障吗？
必须指出，凡是参加医保集采谈判的仿制药，前提是通过了一致性评价，也就是和原研药做到了生物等效性，理论上有效性安全性都有保障。不过我们也不能否认集采动辄七八成的采购价降幅，一些药品单价降到了几分几厘，确实给不少医药行业的业内外人士都带来“是不是有点过了”的冲击。有很多个因素可能都促成了集采仿制药的“极端”报价。有些我们或许不需要太担心，有些值得警惕。首先，中国在仿制药生产方面有一定的成本优势。一个小分子化学药品的成分可分为药品有效成分（原料药，API）和辅料，很多API与辅料，中国是最大生产国。这让在中国生产仿制药的成本普遍更低。其次，每个仿制药的制造难度也会不同。有的仿制药生产门槛更高，制造成本也会高；但另一方面，有的仿制药品种生产真的非常成熟简单，实际制造成本就非常低了。比如引起关注的3分钱阿司匹林，它恰好是不难造的仿制药，成本在仿制药里也是低的。中国仿制药行业在一致性评价的要求提出后，主要集中在低难度仿制药方向竞争，造成了很多出圈的低价。像阿司匹林，美国零售端一些大包装的单片价格也只有几美分，集采毕竟是占了几乎全中国的量，3分钱还真未必是亏本买卖。这是从仿制药生产角度的两个影响因素。而在另一方面，中国的医保制度与集采模式也在刺激“竞价”。1985年，中国启动第一次医改，给了医院更多自由度，但在缺乏财政支持的情况下，中国医疗在很长一段时间走上了以药养医的歧路。基层医疗单位既有很强的采购自主性，又有多卖药，卖高价药的经济激励，出现了很多严重的医疗腐败，也造成民众对医疗系统、医疗人员的不信任。2018年国家医保局的设立，让采购权集中化，也明确了医保药品、器械采购中，价格会是关键指标。医保在中国医疗支付中占据绝对主导地位。这让关系到创新原研药能不能进医保的医保目录谈判，以及哪个仿制药能进医保的集中采购（集采），都成了相关药企的兵家必争之地。以集采为例，它的谈判就是医保以自己巨大的采购量，寻找能以最合理的价格完成供应的仿制药企业。医保的大市场对很多企业都有巨大诱惑，而且对部分企业来说，更关键的是失去医保市场的后果不堪设想。这就会导致一些仿制药企业争着争着杀红眼。可这也不代表出超低价的药企就一定在赔本赚吆喝。入选医保集采后获得的固定市场份额，可以让中选企业减少营销方面的成本，有的企业一合计，发现报个低价中选，由于营销成本大幅降低，搞不好一样赚钱。另外，不同企业的生产线状况不同，成本未必一致。有的企业或许刚好在生产线升级完工后的黄金时期，或是自己也生产API，生产成本比对手更低一些。甚至有些企业就是瞅准时机，想通过超低价打垮竞争对手，获得更长期的好处。还有些企业或许在税收、土地政策等多方面获得了地方政府的支持，它们的成本与可接受的采购价，也会因此出现下降。但是我们也不能排除另一种情况，那就是生产线已经建好的情况下，无论有没有活，企业都有自己的固定运营成本。有些仿制药企业出于好歹先让企业运转着，不管什么价，先拿回一点运营资金的心态，可能给出了其实不能保障其长远运作的报价，这需要警惕。4. 国产仿制药不靠谱吗？
虽说3分钱的阿司匹林从药品制造角度科学分析未必不现实，但网上仍然流传成很多仿制药不行，用原研药才有效的故事。怎么看这些故事？理论上讲，由于集采的药都是通过了一致性评价，而国内一致性评价与FDA等发达国家审核仿制药的原则基本一样，集采药应该没问题。但有几个现实因素导致我们会听到国产仿制药的恐怖故事，当然，这些纯属个人猜测。一个是“黑历史”，中国仿制药的管理曾经走过很长一段时间的误区，郑筱萸之流作的恶确实让很多年里，国产仿制药良莠不齐，医务人员、患者过去经历过糟糕的仿制药体验不为奇。一朝被蛇咬十年怕井绳，“假药”给人的后怕不会亚于被蛇咬。18年底完成的仿制药一致性评价距今不过6年，期望医务人员、普通民众忘掉过去国产药的问题，完全接纳当下的仿制药，有点强人所难。很多人也会联想到过去国产药的表现，把老黄历投射到现在的国产药，告诫周围人仿制药不行。另一个可能涉及具体某个仿制药的“质量”。像一些人传说现在医院麻药换了仿制药效果不好，这些说法里不少信誓旦旦是当下发生。假设这些故事是真的，怎么解释呢？前面提到仿制药与原研药的生物等效标准是血药浓度做到80-125%，需要注意用同一个药，人和人之间的血药浓度会存在一定差异，所谓的80-125%都是平均结果，比如招募20多个人，一半用仿制药一半用原研，仿制药的平均在原研平均的80-125%，就是生物等效。假设某仿制药的平均是原研药血药浓度的80%，一旦我们回溯到个体，很可能一部分高于80%，一部分低于80%，若是正态分布，那可是一半都不到80%。这样的仿制药用到实践中，可能出现不小比例的用药者效果与原研有差别。最后一个因素，中国的仿制药一致性评价属于刚起步，如今也有越来越多呼吁一致性评价不要变成一次性评价。像是过了一致性评价的药长期的监管如何做，企业提出要改动生产方式、原料等，后续管理制度怎么做如今有一定争议。比如有个仿制药企业说要换种成本更低的辅料，这事该归谁管？目前似乎可以下放到地方药监部门，可是不是每个地方药监部门都有能力以及意愿按高标准来管？如果出现了企业过了一致性评估后改动生产，又没有监管跟上，那么也可能出现患者用的药不等效原研。集采后仿制药的超低价引来很多焦虑，有的担心药品质量保证不了，所谓价格产量与质量是不能都要的三角，集采要了价格与产量，谁被拉下了呢？也有的说药价太低，以后谁还做新药？这些担忧至少存在部分误解。
所谓的质量与价格不可两全，我们已经介绍了，仿制药因为产业思路与原研不同，成本与价格本来就更低。API原料药都可以按千克甚至吨来算售价，比如阿奇霉素原料API每千克平均售价我在外网查到的是170美元，片剂规格是0.25克，换算下来每片药的原料药成本只有4美分多。阿司匹林原料药平均价格更是只有7美元每千克，81毫克片剂的原料药成本不到0.5分人民币。每个仿制药的集采价格是否不合理地低，必须单独分析，不能因为看到价格低，就说质量不保。
更何况药品质量不是靠价格保证，而是依靠严格的监管。以药养医时代有大量不合格的药卖着高价，就是证据。如今有了一致性评价的监管框架，国产仿制药可以说第一次有望做到质量保证，这不该被忽视。至于集采价格低影响创新药。仿制药与创新药本就不属于一个赛道。仿制药做的是低风险低利润率稳定跑量，创新药做的是高投入高风险高利润率。不仅中国，全球也很少有仿制药企业转型做创新药。实际上由于仿制药与创新药的利润率、经营思路区别，曾经有仿制药项目的大药企普遍在做分拆，把仿制药业务剥离。例如辉瑞在2020年完成了仿制药业务Upjohn的剥离，后者与仿制药巨头Mylan合并，组建专攻仿制药的Viatris。较低的集采价格可能会影响中国仿制药行业，但说这会导致新药研发出问题，不符合医药行业实情。当然，中国医药行业确实面临着本土市场支付意愿不强的挑战，例如创新药在医保的主战场，医保目录谈判里也遇到较大的价格压力，当下国内创新药都在打出海牌，可这也要面临地缘政治等一系列挑战，不过这是另一个话题，和仿制药以及集采都无关。集采带来的仿制药低价，个人认为值得警惕的地方是以下几点：
一是药品的长期生产供应。集采的以量换价必然导致中国仿制药进入整合期，未中标的企业很可能必须选择退出。这未必都是坏事，中国从事化学仿制药的企业数量达2万，很多企业竞争力弱，不仅产品质量不一定合格，还有环境污染等问题。一定程度的整合可以提升中国仿制药行业的整体竞争力，但如果一个药品只有极少数企业生产后，也可能带来供应链韧性小的威胁。
美国仿制药供应高度集中，近年频繁出现一两厂因为自然灾害等因素停产后，一个药全国供应出问题的情况。低价只是医保药品需求的一个层次，稳定供应同样很重要。前些年已经出现过部分中标企业无法履约，通过其它企业的迅速补上解决，可等到越来越多企业退出后呢？万一过度的低价导致中标企业执行时做不了或做不好，谁还能补上？到时候老百姓要面对的可不是买不到原研药，而是买不到药。二是仿制药品种的扩展。尽管仿制药的投入要求不像创新药那么高，但仿制药也有难做和容易做的种类区分。一些较为复杂的小分子药，做仿制药会需要更高的资金投入，技术攻关。中国市场上有6000多种化学药，仿制药只覆盖了1300多，很多企业都集中在低难度药品里内卷。集采的价格导向，可能会让中国仿制药企业困在低利润率、低技术水准的陷阱里，无心也无力去搞技术升级，长此以往，反而会限制仿制药的覆盖面。
三是仿制药的长期质量管理。这实际上也是国外的常见问题。仿制药利润率低，企业竞相追逐低成本，导致在产线维修改善上跟不上，像2023年，美国市场上的重要化疗药物顺铂发生短缺。原因是三家供应顺铂的仿制药企业用的API来自同一家厂，但那家厂被FDA要求停产整顿，导致三个做顺铂的厂都断了粮。中国仿制药一致性评价在18年底完成，估计很多厂的产线还都很新，当下运营成本较低，可随着时间推移，必然会有更高的维护投入。片面的低价运营，很可能带来长期隐患。更何况仿制药的长期管理还有很多地方需要完善，例如如何让一致性评价不变成一次性评价。在长期管理还有不确定性的情况下坚决走低价道路，是有点危险的。
当然，最现实也是最紧迫的挑战在于民众对药品的信心问题。3分钱的阿司匹林引发热议，不是因为3分钱就做不出阿司匹林，而是民众对国产仿制药真的不放心，你卖3分钱，人家更不放心。公开透明或许是回应这种信心不足的最好办法，例如，可以公布每个药的一致性评价结果，让老百姓看看它们和原研到底有多大差别，是卡着80%的及格线，还是接近100%的“满分”。也可以将仿制药的长期监管方案公开，让大家都能看到我们有长久保障药品的安全性、有效性的计划。不需要的是，明明大家的关注点是药品是否可靠，一些人却为那几分几厘自我感动。
https://www.drugdiscoverytrends.com/best-selling-pharmaceuticals-2023/
https://www.aspirin.me/en/about-aspirin/history
https://phrma.org/Blog/40-Years-of-Hatch-Waxman-What-is-the-Hatch-Waxman-Act
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2018/0601/p696.html#afp20180601p696-b1
https://mp.weixin.qq.com/s/QST-2CHPg51hfKNN11REdw?token=761646216&lang=zh_CN
