▎药明康德内容团队报道
今日（10月8日），中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，渤健（Biogen）公司5.1类新药托夫生注射液的上市申请已获得批准。公开资料显示，该药是渤健和Ionis Pharmaceuticals联合开发的一款反义寡核苷酸（ASO）疗法，已经获美国FDA批准治疗遗传性肌萎缩侧索硬化（ALS）。该药还入选了今年8月公布的2024年度盖伦奖（Prix Galien USA Awards）“最佳罕见病产品奖”的候选名单。
截图来源：NMPA官网
ALS是一种进行性神经退行性疾病，影响大脑和脊髓中的神经细胞，也被称为“渐冻症”。这种疾病的患者大脑和脊柱的运动神经元会不断死亡，导致患者的肌肉无力和瘫痪，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸。ALS患者在确诊后平均寿命小于5年。目前，许多基因被认为与此疾病有关联，其中具有超氧化物歧化酶1（SOD1）突变的患者（SOD1-ALS）约占了2%，这是一种具有致死性，且超罕见的遗传性ALS。这些患者中大部分疾病进展迅速，发病后甚至无法活过1年。
托夫生注射液（tofersen）是一种反义寡核苷酸药物，正在开发用于治疗SOD1-ALS。该药可以与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，进而减少突变的SOD1蛋白生成。
2023年4月，FDA宣布加速批准托夫生注射液上市，用于治疗具有SOD1突变的ALS。根据FDA新闻稿，这一批准不但为具有SOD1突变的ALS患者带来了具有针对性的疗法，对基于生物标志物加速神经退行性疾病的疗法开发也具有重要意义。
根据渤健此前新闻稿，FDA加速批准基于在托夫生治疗组患者中观察到的血浆神经丝轻链（NfL）水平降低。神经丝是神经元受损时释放的蛋白质，是神经退行性疾病的标志物。来自VALOR研究及其开放性扩展（OLE）研究的12个月综合结果已发表于《新英格兰医学杂志》，后者旨在比较早期启用托夫生注射液（在VALOR研究开始时）和延迟启用托夫生注射液（在6个月后的OLE期）的治疗结果。
在VALOR研究的28周时，与安慰剂组相比，接受托夫生注射液治疗的主要分析人群受试者（n=60）ALS功能评分修订量表（ALSFRS-R）相比基线的下降程度更小，尽管结果无统计学意义。在总体意向治疗人群（n=108）中，托夫生注射液治疗组受试者的血浆NfL水平降低了55%，安慰剂组升高了12%。此外，托夫生注射液治疗组患者的CSF SOD1蛋白水平（靶点作用的间接指标）降低了35%，安慰剂组降低了2%。
在完成VALOR研究并参与开放标签扩展（OLE）研究的受试者中，52周中期分析结果显示，先前接受安慰剂并在OLE研究中启用托夫生注射液的受试者NfL水平出现下降，下降幅度类似于在VALOR研究中接受托夫生注射液治疗的受试者。与使用安慰剂/延迟启用托夫生注射液的患者相比，早期启用托夫生注射液与临床功能（ALSFRS-R）、呼吸强度（慢肺活量预测百分比）和肌肉力量（手持式测力评分）等指标呈现的衰退减缓趋势相关，尽管在统计学上并不显著。托夫生注射液还与降低死亡或永久通气风险有关，呈现非统计学显著的趋势。
参考资料：
[1]2024年10月08日药品批准证明文件送达信息. Retrieved Oct 08, 2024, from https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20241008142557142.html
[2] FDA approves treatment of amyotrophic lateral sclerosis associated with a mutation in the SOD1 gene. Retrieved April 25, 2023, from https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-amyotrophic-lateral-sclerosis-associated-mutation-sod1-gene
[3] Miller, Timothy M et al. “Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS.” The New England journal of medicine vol. 387,12 (2022): 1099-1110. doi:10.1056/NEJMoa2204705
[4]重大科学进展！FDA加速批准tofersen用于治疗SOD1基因突变所致的肌萎缩侧索硬化，使其成为治疗遗传性ALS的首款疗法. Retrieved April 26, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/d-3TRExPqHiMZ0h75i-V1A
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