CDD丨精胺代谢调控巨噬细胞极化介导肝癌免疫逃逸

学术 2024-12-25 14:30 四川

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是一种高度恶性的肿瘤。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肝癌中浸润最为丰富的免疫细胞亚群，功能具有高度可塑性，其中替代激活的巨噬细胞（M2型）极化是免疫耐受的显著特征之一。既往研究显示，肿瘤细胞能够通过多种代谢产物影响巨噬细胞的功能进而重塑免疫微环境。精胺（Spermine）是精氨酸代谢的下游产物，由精胺合成酶（Spermine synthase， SMS）催化合成。精胺在体内参与多种生物学过程，如细胞生长、DNA复制和修复等。已有团队报道肝癌中精胺浓度升高，但精胺合成酶和精胺如何调控免疫微环境尚未可知。

近日，来自南方医科大学南方医院的吴德华教授团队在Cell DEATH & DIFFERENTIATION杂志发表了题为Spermine synthase engages in macrophages M2 polarization to sabotage antitumor immunity in hepatocellular carcinoma的研究论文，报道了肝癌中精胺代谢调控巨噬细胞极化介导免疫逃逸的新机制。

研究人员利用公共数据集及临床组织标本筛选并证实SMS在肝癌患者中高表达且预示不良预后。随后作者结合各类肝癌动物模型，证实了SMS在肝癌中通过调控巨噬细胞驯化肿瘤抑制微环境。接下来，作者利用ELISA和代谢组学等，确定了精胺是促使巨噬细胞发生M2极化的代谢物，并阐明了巨噬细胞极化的水平对精胺具有剂量依赖性；在饮水中给予外源性精胺也能使免疫微环境中的巨噬细胞大量发生M2型极化，并促使肿瘤生长。精胺诱导的M2型巨噬细胞能进一步促使CD8+ T细胞的耗竭。对肿瘤内分选出的巨噬细胞进行通路富集分析，作者发现精胺激活巨噬细胞内的PI3K-Akt-mTOR-S6k信号通路，从而促使其向M2型极化，并产生更多的抗炎细胞因子（IL-10、TGF-beta）。

紧接着，作者利用AMXT-1501或多胺合成抑制剂DFMO分别与抗PD-1抑制剂联用治疗小鼠肝癌，其中DFMO为FDA批准药物。结果显示，应用免疫治疗的同时阻断精胺展现出了良好的肿瘤控制，效应T细胞浸润比例显著提高，表明降低免疫微环境中精胺的浓度能够激活免疫功能，增敏免疫治疗。最后，作者在人肝癌组织芯片中观察到SMS和CD163的表达呈正相关，生存分析显示SMS-CD163共同高表达组的病人预后最差；同时肝癌患者血清中的精胺含量相较于正常人显著升高。这些结果提示SMS表达水平和精胺含量有提示免疫治疗疗效的潜力。

综上所述，该研究揭示了SMS和精胺通过调控TAMs极化从而促进肝癌免疫逃逸的关键作用，不仅为开发针对肝癌的新型联合治疗策略提供了思路，还提示减少饮食结构中的精胺摄入可能减缓肝癌进展，并使接受免疫治疗的肝癌患者进一步获益。

方媛、吴德华、詹益芝为本文共同通讯作者，孙一宁、周佩涛、钱俊颖、曾钦为本文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41418-024-01409-z

制版人：十一

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