脓毒症的器官交互和功能障碍

背景

什么是生命？我们可以把生命定义为任何具有组织、新陈代谢、生长、繁殖、环境适应和对刺激做出反应能力的实体。生物系统在面对外部变化时保持内部平衡的能力被定义为稳态。在复杂的生物体中，维持平衡需要通过器官间的交流来调节和同步不同器官和系统的多种功能。器官串扰是不同器官之间错综复杂的远距离通信网络，由细胞通路、溶质、神经激素作用和细胞外囊泡 (EVs) 促进。

脓毒症是一种不受控制的感染免疫反应，会导致器官功能障碍。脓毒性休克是脓毒症的一种严重形式，伴有明显的循环、细胞和代谢功能障碍。脓毒性休克是重症监护病房（ICU）的常见病，器官功能衰竭可能发展为多器官功能障碍综合征（MODS）并导致死亡。一项研究报告称，重症监护室中败血症的发生率从 13.6% 到 39.3% 不等，重症监护室和医院的死亡率分别为 25.8% 和 35.3%。

脓毒症相关器官功能障碍涉及器官串联的破坏，但这一过程的内在机制尚未完全阐明。有必要制定一个涉及所有器官之间同步交流机制的综合框架，以创建一个更精确的模型来预测脓毒症患者的器官功能障碍。

脓毒症中的炎症反应和代谢重编程

脓毒症的炎症反应始于损伤和损害（图 1），通过多种机制促进先天性免疫系统中的炎性体活化。这导致强烈的促炎反应，释放白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和γ干扰素（IFN-γ），并激活凝血系统。

图1

脓毒症中的炎症反应和代谢重编程

这种免疫系统的激活需要进行代谢重编程，将代谢从氧化磷酸化（OXPHOS）转向糖酵解表型作为主要的能量产生途径。这导致能量使用减少，可能影响器官细胞功能，可能导致器官衰竭并破坏器官串联 . 从糖酵解转向氧合OS对恢复器官的正常功能至关重要。

适应性免疫和反调节机制控制着炎症反应的强度和持续时间。皮质醇参与调节炎症亢进与免疫抑制之间的平衡，由于病情严重，细胞皮质类固醇活性不足的患者会出现危重病相关皮质类固醇不足（CIRCI）。一项荟萃分析表明，皮质类固醇可降低脓毒症和脓毒性休克的死亡率。

如果不加以控制，早期高炎症阶段可能会发展为以难治性休克、MODS 和死亡为特征的压倒性炎症反应。相反，在早期高炎症期存活下来的患者可能会发展为一种表型，称为持续炎症、免疫抑制和分解综合征（PICS）。这种双相观点过度简化了平衡高炎症和免疫抑制这两个极端的动态过程。炎症反应的这种微妙平衡的调节被认为受到器官串联的强烈影响。

高容量血液滤过、血浆吸附和血液吸附等技术已被设计用于针对脓毒症和多器官功能障碍患者的循环炎症分子。然而，人们对器官串联与人工器官支持系统之间的相互作用还缺乏了解。

总之，脓毒症诱发的损伤会通过招募不同的系统来对抗感染，从而引发严重的炎症反应。这种反应可能以损伤健康组织为代价，最终损害器官功能。有几个调节环路可以调节炎症反应的强度和持续时间，从而使器官恢复平衡。在多器官相继衰竭的脓毒症中，这种平衡可能无法实现。一个器官的损伤可能会引起其他器官的继发性损伤或功能障碍，从而激活恶性循环，加重 MODS。在以下章节中，我们将探讨脓毒症如何影响器官之间的相互协作。

脓毒症中的心肺肾相互影响

心血管系统、呼吸系统和肾脏系统紧密相连，相互依赖（图 2）。心血管系统功能障碍的处理通常侧重于调节血压和确保器官正常灌注。虽然这些是重症监护病房干预的核心重点，但器官间的沟通机制也会影响对脓毒症的反应。

图2

脓毒症中的心肺肾相互影响

早期的高炎症反应会影响内皮细胞产生一氧化氮、前列环素和炎性细胞因子。随后出现难治性低血压，这是脓毒性休克的特征。一些神经激素机制，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和ß-肾上腺素能神经系统被激活，以维持心血管功能失代偿时的心输出量。越来越多的证据表明，心脏也是一个复杂的旁分泌和内分泌器官，合成和分泌被称为心脏因子的蛋白质，参与细胞间和器官间的交流。目前已发现超过 16 种心脏因子，包括心房利钠因子（ANF）、脑利钠肽（BNP）、转化生长因子β-1（TGF-β1）、血管紧张素 II 和促炎症细胞因子，如 IL-6，IL-6 与心率变异性下降有关，而心率变异性下降是脓毒症期间自主神经功能紊乱的标志。在脓毒症期间，心肌因子可在很大程度上调节心血管系统与其他器官之间的交流。

脓毒症中促炎环境的形成会诱发急性肾损伤（AKI）。AKI 与通过器官串联调节其他重要器官的功能有关。TNF-α 和 IL-6 的上调，以及尿毒症分子（如硫酸吲哚苷）的增加，对于介导 AKI 对远处器官的影响非常重要。这可能会影响心脏、肺、中枢神经系统、血液系统、肝脏、肠道和微生物群。

AKI 与肺功能受损有关 。另一方面，脓毒症导致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）也可能诱发 AKI 。与机械通气相关的生物创伤也会导致 AKI 。

在脓毒症中，心脏和肾脏通常都会受伤，并通过多种机制相互影响，包括器官串联，如心肾综合征（CRS）5 型。AKI 引起的容量超负荷、尿毒症毒素潴留和 RAAS 过度激活会加速心力衰竭 。尿毒症毒素蓄积、代谢性酸中毒和电解质失衡会导致心血管毒性，增加心肌缺血和危及生命的心律失常的风险 。

在治疗重症监护中的脓毒症患者时，经常使用肾脏替代疗法（RRT）来提供必要的肾脏支持。RRT 可有效帮助控制血容量和降低尿毒症毒素的浓度，最终有助于平衡紊乱的器官串联，但还需要对这些技术与器官串联之间的相互作用进行更多研究。

急性呼吸衰竭（ARDS）是一种因弥漫性肺部炎症和水肿导致的急性呼吸衰竭综合征，不能完全用心力衰竭或体液超负荷来解释，常见于感染或全身炎症导致的脓毒症。由肺部引发的炎症级联反应会进入血液循环，并可到达远端器官，从而在 MODS 的发展过程中起到关键作用。

中枢神经系统也可能调节肺部的炎症反应。迷走神经参与脑-肺轴的胆碱能抗炎通路（CAP），其中乙酰胆碱（ACh）被释放并作用于免疫细胞和肺神经内分泌细胞（PNECs）上的 ACh 受体（α7nAChR）。适当的激活可促进炎症消退，但过度反应可能会加重感染，甚至促进肺部疾病的发生。有一些初步的实验证据表明 CAP 存在于人体中。然而，这些文献尚未得到很好的整合和批判性评估。

保护性机械通气可能是最大限度减少肺损伤和继发性脑损伤的关键。一些镇静剂和镇痛剂可能会调节肺部炎症反应。吗啡可抑制呼吸道上皮细胞释放白细胞介素-17（IL-17），导致病原体清除延迟和炎症持续。右美托咪定通过减轻α2-肾上腺素受体的激活，减少了损伤性机械通气的炎症反应。丙泊酚也具有神经免疫调节作用。

体外技术，如静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO），通常用于为脓毒症导致的严重肺部疾病患者提供呼吸支持。使用 VV-ECMO 的患者有发生 AKI 的风险，但这些技术对器官交互的影响在很大程度上是未知的。

总之，脓毒症中的促炎环境会引发一连串影响心血管、肾脏和肺功能的反应。这些系统之间的交流不仅限于器官灌注、酸碱调节和气体交换。它还涉及各种代谢物，如心肌因子、炎症介质和尿毒症代谢物（如硫酸吲哚），这些代谢物可作为器官间的信息载体。这一微妙系统的失调会扰乱脓毒症患者的器官功能，并引发 MODS。

脓毒症中肠道-微生物群-肝脏-大脑的相互影响

消化系统和肠道微生物群形成了一种重要的共生关系。肠道微生物群具有重要的功能，包括代谢食物中的非消化成分、保护宿主免受病原体入侵以及调节免疫系统。

在脓毒症患者中，维持肠道屏障的保护机制可能会因循环低灌注、随后的缺血、肠道屏障的炎症损伤和神经内分泌失调而失效（图 3）。脓毒症诱导的细胞因子，如 IL-6、TNF-α 和白细胞介素-1β（IL-1β），可通过影响肠道细胞增殖和凋亡直接影响肠道屏障。脓毒症也会改变共生的肠道微环境，使其成为一种菌群失调的培养基，从而促进上皮细胞的高渗透性和凋亡、高炎症以及病原菌的优势。这导致肠道屏障功能失调，使毒素和细菌进入淋巴系统。其结果是胃肠功能衰竭，并伴有口腔不耐受、胃肠道出血或回肠梗阻等临床症状。它还与脂多糖（LPS）内毒素血症有关，直接伤害肝脏。

图3

脓毒症中肠道-微生物群-肝脏-大脑的相互影响

肠道微生物群通过释放多种介质，如短链脂肪酸（SCFAs，如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）、琥珀酸盐和血清素等，在调节脓毒症炎症反应方面发挥着核心作用。脓毒症患者的肠道微生物组可能受到损害，微生物多样性显著减少，尤其是厌氧菌，导致微生物菌群失调，从而导致免疫功能和炎症反应不足，影响器官串联，造成其他器官功能障碍。脓毒症患者的肠道微生物群与肝脏功能障碍之间存在密切联系。

脓毒症患者从健康的微生物组转变为病态生物组也可能是抗生素和重症监护特定治疗（如人工喂养、机械通气、质子泵抑制剂 (PPI)、血管加压剂和阿片类药物）造成的。大多数重症监护室患者接受抗生素治疗，这会消耗肠道共生菌，增加机会性病原体，干扰免疫反应和生理活动，影响其他器官功能。即使短期使用抗生素，肠道微生物群紊乱也会持续数月 。住院患者频繁使用 PPIs 与细菌丰富度下降和肠道微生物组的深刻变化有关。一项研究显示，20% 的已鉴定细菌出现了显著偏差，PPI 使用者的肠道微生物群中口腔细菌和潜在致病菌的数量有所增加。

肝脏在新陈代谢、免疫、消化、解毒和维生素储存方面发挥着至关重要的作用。在脓毒症中，肝脏可能会受到病原体、毒素或炎症介质的损害，从而诱发氧化应激，损伤肝细胞，导致肝功能失调，严重破坏器官间的相互联系。脓毒症肝功能衰竭的临床特征是休克、黄疸、凝血功能障碍、AKI、低血糖和脑水肿。

肝脏会释放多种炎症因子，如 TNF-α，引发各种局部和全身免疫反应 。肝脏还产生几种类似内分泌的肝激素，在调节肝外代谢中发挥关键作用，如阿拖品、成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）、肝包虫素、白细胞衍生趋化因子-2（LECT2）和硒蛋白 P 等。

肝脏免疫功能和肝脏因子分泌状况的失调必然会深刻影响脓毒症患者的器官串联，导致心血管功能障碍、炎症和胰岛素抵抗等。这些影响可能会加重随后的器官损伤，并导致脓毒症发展为 MODS。

肝脏和肾脏在维持机体平衡、清除代谢副产物和药物方面发挥着至关重要的作用，凸显了这两个器官之间的深刻联系。脓毒症患者其中一个器官的功能障碍会导致另一个器官的严重功能障碍。

有一些体外技术，如 MARS® 和 Prometheus®，旨在通过清除炎症介质和胆红素为肝衰竭患者提供肝支持。一项研究表明，MARS® 和 Prometheus® 可以清除血浆中的细胞因子，但不会显著改变血清细胞因子水平。

脓毒症患者通常会出现脑功能障碍。早期临床症状包括笨拙、疲劳、注意力不集中和冷漠，随后可能发展为谵妄、意识模糊和昏迷。

肠道微生物群和肝脏对脓毒症患者的大脑功能有着深刻的影响。肠道微生物群产生的 SCFAs 会影响谷氨酸、谷氨酰胺和γ-氨基丁酸 (GABA) 等神经递质的产生。95% 的血清素是由微生物群在肠道中产生的色氨酸生成的。血清素是一种重要的神经递质，可调节行为和记忆。

脓毒症会破坏微生物群-肠-脑轴的平衡，从而引起神经功能紊乱，损害记忆力、注意力、语言流畅性和执行功能，可能导致脓毒症相关脑病（SAE）。究竟是全身性感染影响肠道微生物群诱发 SAE，还是 SAE 完全由失调的宿主免疫反应引起，目前仍不清楚 。感染诱发疾病的一些后期特征与抑郁症的临床症状相似。严重的脓毒症可能与脑干功能障碍有关，其临床特征是心率变异性受损，交感平衡和呼吸频率变异性降低。脓毒症的脑功能障碍还与昼夜节律的破坏有关，而昼夜节律在调节免疫功能和炎症反应方面起着至关重要的作用。

总之，肠道微生物组在调节炎症反应方面发挥着核心作用。在脓毒症中，健康的微生物群会转变为病态生物群，从而导致胃肠功能衰竭。这种衰竭反过来又会通过器官串联诱发其他器官的功能障碍。重症监护室中的多种治疗干预措施，如抗生素、麻醉、营养和 PPIs，都会影响肠道微生物群。肝脏通过消除代谢副产物和调节免疫在维持机体平衡方面发挥着至关重要的作用，它释放多种炎症因子，广泛参与影响众多器官的器官串联。肝功能失调深深影响着脓毒症患者的器官串联，导致心血管功能障碍和炎症，最终引发 MODS。肠道微生物组和肝脏与大脑有着密切的双向互动关系。脓毒症破坏了肠道-微生物群-肝脏-大脑轴的平衡，引发认知障碍和 SAE 的发展。

脓毒症中脂肪组织-肌肉-骨骼之间的相互影响

脂肪组织会产生和分泌多种介质，统称为脂肪因子。脂肪因子可调节远处器官和组织（如肝脏、胰腺、骨骼、肌肉和心脏）的新陈代谢。最著名的脂肪因子是瘦素、脂肪连通素、抵抗素和 TNF-α。瘦素是一种促炎细胞因子。瘦素缺乏和瘦素抵抗会引起细胞因子分泌的改变，并增加对传染病的易感性。

棕色脂肪组织（BAT）负责产热，但也会分泌称为batokines(棕色脂肪因子)的分子，介导肝脏、心脏、肌肉和免疫功能的一般代谢活动。棕色脂肪因子包括 FGF-21、IL-6 和外泌体 microRNA（miR-99b）。这些脂肪因子和棕色脂肪因子如何参与脓毒症的炎症反应仍不清楚。

骨骼和肌肉都能调节营养物质和其他基质的利用、分配和输送。骨为钙和磷酸盐提供了最重要的储存场所，并促进间充质干细胞的生成和造血。骨细胞产生的骨生成素，如骨钙素和硬骨素，可诱导肌肉合成代谢和分解代谢。其他调节系统与骨代谢之间也有密切联系，如维生素 D 代谢就涉及肾脏与肝脏之间的相互影响。

肌肉是处理葡萄糖和储存氨基酸的最大仓库。从肌细胞中提取的肌动素包括 IL-6、鸢尾素、肌促生长素和 FGF-21。肌肉废用和萎缩导致骨质疏松症，这一过程也涉及 IL-6。

总之，脂肪组织、肌肉和骨骼具有新陈代谢储库和炎症调节的功能。由于这些成分占人体质量的大部分，因此它们在脓毒症患者的炎症反应和器官间交流调节中发挥着重要作用。在脓毒症患者中，固定导致肌肉废用和萎缩，促进骨质疏松。IL-6 在这一过程中起着至关重要的作用。总之，脂肪、肌肉和骨骼代谢失调可能导致产热和葡萄糖代谢失调，并影响炎症反应。我们对脓毒症中如何有效调节这些系统缺乏了解。

展望未来：监测器官交互

脓毒症中的器官串联涉及一个复杂的信号网络，其中各种介质参与了本地器官之间的多种调节和反调节途径。了解器官串联所涉及的各种介质的作用，有时甚至是相互冲突的作用，是一项具有挑战性的工作（表 1）。危重病人往往需要多种支持技术，导致他们的原生器官和人工器官支持之间出现错综复杂的串扰，这一现实使挑战变得更加复杂。最近的一篇综述提出了这一问题，并将串扰分为四大类：两个或多个自身器官之间、自身器官与人工器官之间、两个或多个人工器官之间以及多个自身器官与人工器官之间。

目前，治疗脓毒性休克的方法是通过反复测量可用作生物标记物的代谢物来定期评估临床过程和治疗效果。这种方法不足以降低脓毒性休克患者因器官功能障碍导致的死亡率。我们需要改进对器官功能障碍之前受损的器官串联的分析。

如何跟踪脓毒症患者的器官串联？在这种情况下可以进行代谢组学研究 。代谢组学研究在临床实践中的适用性可使人们更好地了解疾病机制，并有可能开发出新的诊断和治疗方法。探索可能反映器官串联的代谢特征对于全面了解器官串联如何发挥作用至关重要。

然而，代谢组学的应用并没有解决一个主要的局限性。因果推断和方向性的挑战依然存在。要解决这个问题，必须将器官串扰视为一个复杂的语言系统。语言是一种常规符号系统，群体成员通过它来表达自己。有效语言的一些特点包括具体和精确。我们知道器官串扰中一些中介者的行为，但我们必须更好地了解使具体和准确的指令得以构建的规则。这些规则在复杂系统中是如何定义的呢？系统的复杂性与其各组成部分的相互作用所产生的更高层次属性之间的关系十分有趣，也是计算分析的一个重要焦点。要预测此类复杂系统（如器官串联）的结果，更重要的是描述其功能结构，换句话说，确定决定整体结果的相关宏观层面，而不是进行广泛的微观描述。也许谁产生了什么并不重要，重要的是介质如何在相关的宏观层面上相互作用，并由此产生更高层次的特性，从而阐明各种脓毒症表型等。我们还需要做更多的工作，也许通过数据融合将包括代谢组学特征在内的多种数据源整合在一起，我们就能开发出更准确的脓毒症机理个性化模型，并有可能创建新的疾病演变预测模型和新的治疗目标。

结论

尽管重症监护医学不断进步，但 MODS 仍是脓毒症患者死亡的一个常见原因。了解脓毒症中器官串联的机制以及器官间所有复杂的信号传递机制，将有助于预测器官损伤并为重症患者制定个体化的治疗策略。这篇综述加强了脓毒症中器官串联所涉及的多个器官和系统之间密切而复杂的联系。有必要采用新方法来进行更精确的监测和制定个体化治疗策略。代谢组学在评估脓毒症器官串联方面的潜在应用令人振奋。

来源：Borges. Organ crosstalk and dysfunction in sepsis. Ann Intensive Care 2024;14:147