文献阅读 | 呼吸系统与脑血流调节之间的相互作用

介绍

调节细胞内外液中H⁺浓度的机制在大脑中尤为重要，因为酸碱瞬态可通过影响各种离子通道和/或酶来影响神经活动。因此，pH值的调节是一项重要的体内平衡功能。酸性物质引起的细胞内pH值下降是呼吸的正常结果，因为动脉二氧化碳（CO₂）浓度可因通气变化而发生机械性改变，并被认为对pH值具有强烈的生理影响。例如，运动会使活跃的肌肉代谢产生的二氧化碳急剧增加。因此，运动引起的过度通气可能是降低二氧化碳浓度以维持运动过程中pH值平衡的重要生理机制。

动脉二氧化碳浓度主要受两个反馈控制系统调节：呼吸和脑血流（CBF）。值得注意的是，这两个系统对同一介质（即二氧化碳）的设定点都很敏感。事实上，一些临床报告为这两个生理调节系统之间的联系提供了证据。例如，慢性阻塞性肺病（COPD）等呼吸系统疾病会增加中风、高血压、心力衰竭、糖尿病等神经系统疾病的风险。此外，慢性阻塞性肺病患者的大脑功能（即认知功能）也会受损。遗憾的是，由于CBF调节功能复杂，人们对大脑疾病与呼吸系统功能障碍之间的关系机制知之甚少。然而，这些临床发现至少表明，呼吸系统的改变会影响大脑功能和脑循环。换句话说，呼吸调节系统和脑血管之间存在相互作用，其特点是对作为介质的二氧化碳浓度变化的反应。受呼吸和CBF影响的动脉二氧化碳浓度调节可能是临床方面的一个关键因素。例如，这可能与呼吸功能障碍患者罹患脑部疾病的风险上升有关。

本综述概述并讨论了呼吸调节系统与脑血管之间的直接和间接生理关系。有关这些系统之间相互作用的信息可能有助于阐明慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病患者脑部疾病发病风险增加的机制。

众所周知，脑血管对动脉二氧化碳分压（PaCO₂）和氧气分压（PaO₂）的变化非常敏感（图1）。在许多关于CBF调节的研究中，通过经颅多普勒（TCD）测量大脑中动脉（MCAV）的血流速度作为前部CBF的指标，TCD是一种全球通用的商业测量设备。利用TCD技术，低或高PaCO₂（低碳酸血症或高碳酸血症）分别通过大脑收缩或血管扩张使MCAV降低或升高的现象已得到充分证实。这种CBF对动脉二氧化碳变化的反应抑制了脑组织中二氧化碳的生理性下降或升高，以维持pH平衡。

图1.A，脑血管对动脉PaCO₂和PaO₂的变化非常敏感；B，高CO₂通过碳酸酐酶转化为H⁺，从而降低pH值。肾脏也会改变排出的H⁺和重吸收的HCO₃^-。肾脏系统缓慢改变血液pH值。pH值的变化会通过瞬时受体电位阳离子通道V亚家族成员1(TRPV1)、前列环素、前列腺素E2和一氧化氮等改变血管壁的肌张力，从而通过血管扩张或收缩增加或减少CBF。

CBF对PaCO₂变化的反应被定义为“脑血管对二氧化碳的反应性（CVR）”，作为脑循环的调节功能之一，在相关研究领域被广泛测量或分析。例如，CVR表示脑微血管血流动力学功能。许多脑部疾病，如中风、阿尔茨海默病和轻度认知障碍，都会导致CVR受损。此外，在最近的83项研究中，有报道称衰老会损害CVR，这间接表明认知功能障碍与衰老有关，会增加患痴呆症的风险。这些发现表明，CVR在大脑功能的CBF调节中发挥着重要作用。

二氧化碳直接从血管腔进入血管壁。在血管中，二氧化碳被碳酸酐酶转化为H⁺，从而降低了pH值（图1）。然后，血管壁的肌肉张力会因pH值的降低而发生变化，导致血管扩张。通过细胞内pH值调节脑血管的一种可能机制与瞬态受体电位阳离子通道V或A亚家族成员1（TRPV1或TPRPA1）有关，因为已知细胞内pH值的变化会激活TRP通道。TRPA1对调节脑动脉的血管反应性尤为重要，可能在通气和循环pH值变化时对CBF起调节作用（11）。此外，在血管内皮对高碳酸血症的反应过程中，内皮源性超极化因子、前列环素、前列腺素E2和一氧化氮的分泌会增强。由于这些都是血管舒张因子，这些物质的分泌增强可能会加速高碳酸血症引起的脑血管扩张。这种脑血管反应（即CBF的增加）会增加二氧化碳的排出量，并抑制高碳酸血症期间脑组织pH值的降低。换句话说，CVR引起的CBF变化可作为一个反馈系统来维持恒定的pH值。

通过动脉二氧化碳分压的变化调节呼吸（中枢呼吸化学反射）

血脑屏障对H⁺和HCO₃^-离子的渗透性相对较差。与此相反，分子CO₂可自由、轻松地扩散穿过血脑屏障。因此，脑脊液CO₂浓度的变化与动脉CO₂浓度的变化是平行的。扩散的CO₂会改变脑脊液的pH值，从而刺激延髓腹侧的呼吸中枢，并通过中枢化学感受器驱动通气。

关于这种对呼吸中枢的刺激，对PaCO₂变化的通气反应被定义为“中枢呼吸化学反射”。中枢呼吸化学反射是一种生理反馈调节系统，可控制动脉二氧化碳浓度以维持恒定的pH值，类似于CVR。通过中枢呼吸化学反射，PaCO₂的变化会导致过度换气或过度换气，从而分别降低（冲刷）或升高动脉CO₂浓度。这种呼吸反射被测量为“中枢”化学呼吸反射，作为呼吸功能的指标被广泛应用于相关领域。呼吸还受“外周”呼吸化学反射的调节，它能对PaO₂的变化做出强有力的反应，并能感知颈动脉窦和主动脉窦中的动脉氧气浓度。这种外周呼吸化学反射有别于中枢呼吸化学反射。

与CVR相似，中枢呼吸化学反射对pH平衡也很重要。该系统功能失调会导致换气过度而引起碱中毒，换气失败或呼吸困难则会引起酸中毒。然而，由于该系统包括肺部的气体交换，因此二氧化碳的控制时间比CVR的直接血管反应时间要长得多。除了神经反应的影响外，肺部通气和/或呼吸的特性（如气体交换的效率）也会对这一中枢呼吸化学反射的活动产生重大影响。因此，这两个子系统（通气的神经控制和以肺为基础的气体交换特性）通过闭环中的CO₂相互作用来维持CO₂平衡（图2）。Miyamoto等人利用这两个子系统建立了一个新的平衡图模型，用于确定中枢呼吸化学反射的特性。

图2.中枢呼吸化学反射包括两个子系统（通气的神经控制和以肺为基础的气体交换特性），这两个子系统通过闭环中的二氧化碳相互作用维持二氧化碳平衡。此外，呼吸和CBF调节系统可能会相互影响，因为这两个系统受相同介质（二氧化碳）的调节

如上所述，CBF和呼吸调节系统相互作用，因为这两个系统受同一介质（即CO₂）的调节（图2）。Severinghaus及其同事在之前的一项研究中评估了受试者从低海拔适应到高海拔时脑脊液pH值的调节情况。在这项研究中，作者提出了调节脑脊液pH值的三种机制：

1）血脑屏障主动运输；

2）CVR；

3）中枢呼吸化学反射。

事实上，有动物实验报告称，严重的脑缺血会减弱通气对二氧化碳的反应。在一项人体研究中，CBF的变化被认为在稳定中枢呼吸化学反射的呼吸模式中发挥了重要作用。CBF的增加会促进CO₂从脑脊液和脑细胞外液向脑血管扩散，导致H⁺浓度下降，抑制中枢化学感受器的pH值降低。此外，Peebles等人还证明，CBF对高碳酸血症的反应与通气量的增加成反比，这表明较低的CVR会导致较少的CO₂冲刷，从而通过中枢-外周呼吸化学感受器产生更大的通气刺激。然而，呼吸与大脑二氧化碳调节系统之间的相互作用机制仍不清楚。

充血性心力衰竭和中枢性睡眠呼吸暂停会损害CVR，降低患者呼吸模式的稳定性。此外，这些患者对高或低二氧化碳气体吸入的通气反应减弱。之前的这些研究结果清楚地证明，CVR通过中枢呼吸化学反射在通气控制中发挥着重要作用，因为二氧化碳是这两个系统的介质（图2）。

如上所述，Miyamoto等人提供了一个呼吸化学反射反馈系统的平衡图模型。该模型由闭环条件下的两个子系统组成：控制器（控制元件）和效应器（受控元件）。控制器的特征是通气量（VE，输出参数）随PaCO₂（输入参数）的变化而变化，而受控单元的特征是PaCO₂（输出参数）随通气量（输入参数）的变化而变化。控制器和设备的交叉点决定了闭环条件下通气和PaCO₂的工作点（图3）。

图3.在闭环条件下，呼吸化学反射反馈系统的平衡图模型由两个子系统组成：控制器（I，控制元件）和效应器（II，受控元件）

例如，慢性阻塞性肺病导致缓慢进展的肺功能障碍，肺实质遭到破坏，气道阻塞导致低氧血症和高碳酸血症。此外，间质性肺病会降低神经肌肉耦联（神经肌肉向肺功能的转换），导致吸气肌力下降。在上文提到的中枢呼吸化学反射平衡图模型中，这些呼吸系统疾病可能会因通气-灌注不匹配而降低效应器的增益，从而减弱中枢化学反射的总环路增益。然而，在使用该模型识别呼吸化学反射时，应考虑这些患者的通气可塑性，因为有研究表明，呼吸控制系统对该疾病的适应包括呼吸肌内在特性、化学感受器信号和中枢呼吸驱动的变化，这些变化会增加呼吸肌的运动输出。

此外，我们还利用这一平衡图模型，研究了运动对呼吸化学反射反馈系统的影响，并探讨了运动引起的呼吸系统变化如何影响CBF调节。在运动过程中，控制器的增益不受影响，但植物的增益会下降，尤其是在高碳酸血症的情况下。相反，高碳酸血症时CVR会增加。这些研究结果表明，CVR的增加可能补偿了运动引起的呼吸化学反射的衰减，从而在运动中维持大脑中的二氧化碳平衡。

此外，我们还研究了运动时呼吸和CBF对动脉二氧化碳变化的起始反应之间的关系。在静息状态下，CBF对高碳酸血症的起始反应比通气快得多。值得注意的是，运动时通气对高碳酸血症的起始反应减弱，而CBF的起始反应增强。这些研究结果表明，运动引起的CBF对动脉二氧化碳变化的起始反应增强，很可能通过中枢化学感受器补偿了呼吸控制起始反应的减弱。有趣的是，环境刺激（如运动）可能会强调CBF和呼吸对PaCO₂变化的起始反应之间的相互作用，以维持二氧化碳平衡。然而，这种相互作用的生理机制仍然未知，因为其他生理因素的变化可能会以复杂的方式间接影响这种相互作用。特别是与二氧化碳或pH平衡相关的运动引起的代谢变化以及自律神经系统。因此，有必要开展进一步研究，以了解这一机制（CBF和呼吸调节之间的相互作用）在多种生理刺激（如运动）中的作用。

大脑自动调节（CA）由Lassen首次定义，是调节脑血管的一种重要生理机制。众所周知，由于动脉血压在60至150mmHg之间变化，由肌源性决定的CA会导致脑血管收缩或扩张，以分别补偿急性高血压或低血压。因此，CA被认为在维持CBF在血压波动中保持相对恒定的水平方面发挥着重要作用（图4）。

图4.大脑自调节脑自动调节（CA）是指通过60至150mmHg的动脉血压变化来实现脑血管扩张或血管收缩，从而将CBF保持在一个相对恒定的水平。动态CA会因二氧化碳的变化而改变。低碳酸血症或高碳酸血症会分别增强或减弱动态CA(1)

另一方面，呼吸系统的改变会影响各种生理功能，从而改变CBF的调节。在一项经典研究中，Aaslid等人首次证明了低碳酸血症或高碳酸血症会分别增强或减弱动态CA（图4）。CA可能与脑动脉的肌源性张力有关，如脑动脉的内在肌源性能力和控制肌源性收缩的外部因素。有趣的是，脑动脉的动脉肌张力受剪切应力、跨壁压等因素的影响，因此内皮特性在动脉肌张力中起着“负反馈”循环的作用。因此，二氧化碳的变化可能会改变脑血管的肌源性张力，并影响动态CA。然而，这种通过动脉二氧化碳的变化改变动态CA的生理意义仍然未知。这些发现表明，如果呼吸功能不能很好地控制二氧化碳的平衡，CBF调节系统就会发生改变。因此，呼吸系统的改变间接影响动态CBF调节是有道理的。

作为动态CA的一部分，脑血管根据CBF对动脉二氧化碳变化的反应而确定的CVR是CBF补偿PaCO₂急性变化和维持pH平衡的机制之一。先前的研究表明，急性缺氧会减弱CVR。同样，阻塞性睡眠呼吸暂停和慢性间歇性缺氧患者也表现出CVR损伤。相反，急性和慢性缺氧会增强中枢和外周呼吸化学反射。这些呼吸系统的变化很可能是对缺氧的补偿，以维持足够的氧气输送，并表明呼吸系统和CVR之间存在相互作用。

在生理学上，高碳酸血症或缺氧情况下CBF调节系统的衰减可能会补偿大脑中异常的气体浓度。例如，当中枢呼吸化学反射功能障碍导致酸中毒而动脉二氧化碳冲洗不足时（即缺乏过度通气），动态CA会因高碳酸血症而减弱，这种受损的动态CA可能会随着血压的升高而加速CBF的增加，从而导致高碳酸血症引起的二氧化碳冲洗增强。因此，受损的动态CA可能会减轻酸中毒。这一现象可能是中枢呼吸化学反射功能障碍维持二氧化碳平衡的重要原因。另一方面，在缺氧情况下，外周呼吸化学反射增强会加速过度通气引起的低碳酸血症。因此，受损的CVR应减弱CBF（脑血管收缩）对外周呼吸化学反射引起的低碳酸血症的反应。因此，CVR的减弱可防止过度通气引起的低碳酸血症导致CBF大量减少，从而支持缺氧状态下向大脑输送氧气。在二氧化碳平衡状态下，呼吸功能对动态CA和CVR的影响是复杂的，需要进一步研究。然而，这些关于动态CA和CVR的研究结果表明，呼吸系统的改变可能会间接改变动态CBF的调节。

除了动脉二氧化碳浓度（急性低碳酸血症和高碳酸血症）外，呼吸功能障碍还会改变各种生理因素。例如，呼吸功能减弱伴随着氧化应激、交感神经活动（SNA）增强、压力反射和内皮功能减弱、每搏量减少（静脉回流减少）。呼吸功能障碍导致的这些生理因素的改变也会影响脑血管。本节将回顾这些与呼吸系统相关的生理因素对CBF调节的影响。

交感神经活动（SNA）：

交感神经活动对脑血管的影响尚未完全明了。例如，急性高血压会通过动脉血压反射降低交感神经活动。然而，尽管压力反射导致SNA降低，CA仍会导致脑血管收缩，以维持CBF。这一现象表明，脑血管的反应受交感神经激活变化的调节是有限度的。

虽然交感神经纤维在脑血管中含量丰富，但与外周血管相比，SNA的增加对脑血管的影响有限。然而，特别是在高血压患者中，SNA的激活会直接导致脑血管收缩。事实上，Heistad等人证实，尽管交感神经的静息反应很小，但电刺激交感神经会降低高血压动物模型的CBF。同样，α-1肾上腺素能受体阻滞剂哌唑嗪能减少交感神经的激活，对正常血压的人的CBF没有影响，但在高血压患者中却观察到CBF显著增加。这些发现表明，交感神经系统会直接影响脑血管，其激活会导致人体脑血管收缩。然而，在某些情况下，如高血压，可能会观察到SNA对CBF调节的明显影响，但在静息状态下则不会。

例如，高强度阻力运动引起的高血压超过了CA的范围（50-160mmHg），但CBF趋于下降，这表明由于SNA激活增强，可能会出现强烈的脑血管收缩。SNA直接作用于脑血管的生理意义可能是防止脑过度灌注，从而在运动诱发高血压时保护血脑屏障。同样，SNA的激活也会驱动呼吸中枢。它通过过度换气导致低碳酸血症，从而降低CBF。因此，交感神经兴奋会间接影响脑血管，并通过呼吸系统降低CBF。然而，SNA对脑血管的影响仍然存在争议，因为目前还没有明确的证据证明其生理机制。

另一方面，交感神经系统的激活会影响CBF的调节功能。事实上，先前的研究表明，与交感神经激活相关的血管张力会影响CVR和动态CA。Ogoh等人发现，使用口服剂量的哌唑嗪阻断SNA会减弱动态CA。

活性氧与内皮功能：

先前的一项研究表明，慢性阻塞性肺病患者体内存在氧化应激，并发现氧化应激与疾病的严重程度成正比。值得注意的是，慢性阻塞性肺病与脑血管异常和活性氧（ROS）过度产生有关。事实上，先前的研究表明，慢性阻塞性肺病患者的脑二氧化碳反应性受损，这表明全身氧化应激水平的增加可能与慢性阻塞性肺病患者在高碳酸血症期间观察到的脑血管功能障碍有关。然而，有趣的是，服用维生素C并不会影响慢性阻塞性肺病患者受损的脑血管二氧化碳反应性。此外，氧化应激可能会改变动态二氧化碳浓度。Woodside等人研究了高强度运动时动态二氧化碳浓度下降的机制。他们还测量了运动前后的ROS浓度，发现ROS浓度变化与动态CA之间存在显著相关性，表明ROS浓度增加会削弱CBF调节。

此外，脑血管的内皮功能在CBF调节中也起着重要作用。例如，通过输注Nomega-nitro-L-精氨酸来抑制一氧化氮的合成会增加CA的下限。此外，抑制一氧化氮合成后，脑血管中的肾上腺素能血管收缩张力也会增强。这些发现表明，内皮功能有助于调节CBF。另一方面，呼吸功能障碍会损害内皮功能。此外，先前的研究表明，脑血管内皮功能障碍与氧化应激增加有关。因此，不能排除呼吸系统功能障碍通过氧化应激或内皮功能改变CBF调节的可能性。

压力反射：

呼吸系统，尤其是外周呼吸化学反射与压力反射功能密切相关。事实上，慢性阻塞性肺病患者的压力反射功能会减弱，但压力反射对脑循环的影响尚不十分清楚。不过，我们在之前的研究中报告了一些相关的发现。由于人们认为CBF可能不依赖于CA导致的血压变化，因此没有充分考虑压力反射在CBF调节中的作用。但事实上，CBF对血压的急性变化非常敏感，因为CA只需要几秒钟就能补偿动脉血压的变化。因此，在动脉血压发生急性变化后，动脉血压必须尽可能恢复到动态CA设定点的基线血压。换句话说，需要这种血压对压力反射功能的调节来支持CBF恢复到动态CA的适当值。

我们之前的研究表明，口服剂量的哌唑嗪会损害动脉血管运动的压力反射功能，而且哌唑嗪会减弱低灌注后CBF的恢复。此外，我们还使用迷走神经阻断来明确心脏压力反射功能对CBF调节的影响，因为这一功能受到迷走神经活动的密切影响。在该研究中，我们证实用甘草酸苷阻断迷走神经活动会减弱急性低血压时的CBF调节，心输出量可能是调节CBF的一个重要生理因素。因此，心脏压力反射引起的心率（心输出量）变化应有助于CBF和动态CA的变化。我们之前的研究结果表明，心脏和血管运动压力反射功能会影响动态CBF调节。

在临床上，压力反射功能减弱的患者，如高血压患者，也会表现出CBF调节功能受损，并增加卒中等脑部疾病的风险。这些临床结果还表明，压力反射在生理上通过控制全身循环间接促进了CBF调节。呼吸调节系统的功能障碍可能会通过减弱压力反射功能来改变CBF调节。然而，压力反射功能对动态CBF调节的生理意义仍然未知。要解决与CBF调节相关的全身血压调节问题，还需要进一步的研究。

呼吸调节与CBF之间的相互作用可能具有重要的临床意义。以往的研究表明，慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病会增加脑血管疾病和脑功能障碍（包括缺血性中风和痴呆症）的风险。目前的数据表明，慢性阻塞性肺病会增加出血性卒中的风险，而慢性阻塞性肺病中风患者有肺部和肺外并发症的风险。由于慢性阻塞性肺病的并发症可能会对其严重程度和预后产生重大影响，因此未来的研究应探讨特定发病疾病与慢性阻塞性肺病之间的关联。中风有很大的发病和死亡风险，是导致死亡和严重残疾的最常见原因之一。卒中还会导致咳嗽和/或呼吸肌无力造成肺功能障碍，并增加肺炎的发病率。因此，慢性阻塞性肺病可能会加速中风并潜在地增加死亡风险。对以往研究的荟萃分析表明，与非慢性阻塞性肺病患者相比，慢性阻塞性肺病患者发生卒中的风险增加了30%。事实上，慢性肺病、心脏病、慢性阻塞性肺病和睡眠呼吸暂停患者的呼吸反射减弱会损害大脑功能，即认知功能和CBF调节功能。这些临床研究结果表明，CBF调节在生理上与呼吸系统密切相关。有趣的是，慢性阻塞性肺病和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的发病率都很高，而且有趣的是，仅从偶然联系的角度来看，这两种疾病同时发生（重叠综合征）很可能是常见的。这种重叠综合征可能与CBF调节和呼吸系统之间的相互作用有关，因为有报道称OSA可能会直接改变脑血管。OSA会改变自主神经系统，增加卒中风险。事实上，有报道称OSA会损害动态CA。这种CBF调节功能障碍的生理机制仍然未知。然而，关于这些疾病对CBF调节的直接和间接影响，CBF调节的直接改变（如OSA患者）可能会改变慢性阻塞性肺病患者呼吸系统受损对CBF调节的影响。此外，呼吸系统疾病患者的通气可塑性可能会改变中枢呼吸化学反射，从而影响CBF调节。因此，考虑到慢性阻塞性肺病与其他疾病的多种并发症或其通气可塑性，很难确定慢性阻塞性肺病是否是脑部疾病的独立危险因素。尽管有必要进行更多的研究以进一步明确慢性阻塞性肺病与卒中之间的关系，但至少，对慢性阻塞性肺病的管理和预防性治疗可能是降低卒中风险的关键。