2024年9月，南方医科大学南方医院重症医学科的曾振华教授和蔡淑敏教授，联合中医药学院的高磊教授，在国际知名学术期刊Gut Microbes（影响因子：12.2，中科院小类1区）上发表了题为“Intestinal deguelin drives resistance to acetaminophen-induced hepatotoxicity in female mice”的原创性研究论文。该研究由南方医科大学中医药学院的龚神海教授担任第一作者，主要揭示了肠道微生物源性鱼藤素（Deguelin）通过下调甲状腺刺激激素受体（TSHR）的表达，抑制肝细胞氧化应激反应，从而减轻雌性小鼠对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝毒性的分子机制。
全文链接: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2404138
APAP作为一种广泛使用的镇痛药，在过量摄入时可能导致严重的急性肝损伤。在APAP超量的情况下，未被代谢的APAP会被转化为有毒的中间体N-乙酰对苯二酚亚胺（NAPQI），当体内的还原性谷胱甘肽（GSH）耗尽时，NAPQI会与肝细胞蛋白共价结合形成APAP蛋白加合物，引发肝损伤。曾振华教授团队的研究表明，雌性小鼠相比雄性小鼠展现出更高的对APAP毒性的抵抗力，这种性别差异与肠道菌群的组成有关。
在研究中，团队首先通过APAP诱导建立了雌性和雄性小鼠的肝损伤模型，并利用抗生素处理及粪便移植实验，证实了肠道菌群在APAP诱导的肝毒性中的保护作用。通过非靶向代谢组学和高效液相色谱（HPLC）分析，研究团队发现，雌性小鼠肠道微生物产生的鱼藤素（Deguelin）含量显著高于雄性小鼠。
进一步的研究发现，补充Deguelin能够显著降低APAP处理小鼠的血清ALT和AST水平，并减少肝细胞的死亡。Deguelin处理后，小鼠肝脏中的氧化应激标志物丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）和APAP蛋白加合物含量显著降低，同时GSH水平升高，表明Deguelin通过抑制肝细胞的氧化应激反应发挥保护作用。
通过转录组分析和qPCR验证，研究团队揭示了Deguelin通过直接作用于TSHR，降低其在肝细胞中的表达，进而抑制APAP诱导的肝细胞氧化应激。使用TSHR拮抗剂ML224的处理同样能够抑制APAP诱导的肝细胞氧化应激反应，并提高细胞存活率。
这项研究不仅揭示了肠道微生物源性Deguelin在APAP诱导的肝毒性中的保护作用及其分子机制，而且为开发新的治疗药物性肝损伤（DILI）的策略提供了重要的理论依据，尤其是针对性别差异的个性化治疗方法。
这篇文献的主要研究内容和创新点：
1. 性别差异与肠道菌群：研究发现，雌性小鼠肠道中的某些菌群，如Dorea, Coprococcus和Ruminococcus，比雄性小鼠丰富，这可能影响了APAP的代谢。
2. 肠道菌群代谢物Deguelin：研究揭示了肠道菌群衍生的Deguelin（一种植物次生代谢物）在雌性个体中更为丰富，并且与APAP诱导的肝毒性的抵抗力有关。
3. Deguelin的保护作用：通过给雄性小鼠补充Deguelin，研究者们发现Deguelin能够减轻APAP诱导的肝毒性，其机制是通过抑制肝细胞的氧化应激。
4. TSHR作为分子靶点：研究者们发现Deguelin可以通过直接与甲状腺刺激激素受体（TSHR）相互作用来降低其在肝细胞中的表达，进而抑制APAP诱导的肝细胞氧化应激。
5. 肠道菌群移植实验：通过将雌性小鼠和男性的粪便菌群移植到雄性小鼠中，研究者们证实了肠道菌群在APAP诱导的肝毒性中的保护作用。
6. 药物抑制TSHR表达：使用ML224这种药物抑制TSHR表达，可以显著增加APAP处理的雄性小鼠肝脏中的谷胱甘肽（GSH），从而证实了TSHR在APAP诱导的肝毒性中的重要作用。
7. 潜在的治疗策略：这项研究为开发新的治疗药物诱导肝损伤（DILI）的策略提供了新的见解，特别是针对性别差异的个性化治疗方法。
供稿：尹涵予
校对：曾振华
排版：毛可晴
