次级淋巴器官与淋巴细胞迁移

次级淋巴器官被策略性地放置以拦截穿透我们屏障防御的入侵者。在感染期间，罕见的T细胞必须找到展示它们相应抗原的抗原呈递细胞，B细胞必须遇到少数能帮助它们产生抗体的辅助T细胞。次级淋巴器官使得抗原呈递细胞、T细胞和B细胞能够在有利于激活的条件下相遇。通过我们身体的免疫系统细胞的迁移是由这些细胞表面粘附分子的调节表达控制的。未激活的和有经验的淋巴细胞遵循不同的迁移模式。

1.引言

在之前的讲座中，我们讨论了B细胞和T细胞激活的要求。例如，为了让辅助T细胞帮助B细胞产生抗体，那个Th细胞首先必须通过找到展示其相应抗原的抗原呈递细胞来激活。然后，B细胞必须找到以一种方式展示的同一抗原，这种方式可以交叉链接其受体。最后，B细胞必须找到那个被激活的Th细胞。当你意识到T细胞或B细胞的体积大约只有平均人类体积的一百万亿分之一时，这个“寻找”问题的规模就变得清晰了。的确，这引出了一个问题，“B细胞怎么可能被激活？” 答案是，各种免疫系统参与者的移动是精心编排的，不仅使激活变得高效，而且还确保适当的武器被运送到身体内需要它们的位置。因此，要真正理解这个系统是如何工作的，必须清楚地了解所有这些互动在身体中的哪些地方发生。所以现在是时候让我们关注免疫系统的“地理学”了。适应性免疫系统对攻击者的防御实际上有三个阶段：识别危险、生产适合入侵者的武器，以及将这些武器运送到攻击现场。识别阶段主要发生在次级淋巴器官中，这些器官作为适应性免疫反应的“集结区”。这些器官包括淋巴结、脾脏和粘膜相关的淋巴组织（简称为MALT）。你可能会好奇：如果这些是次级淋巴器官，那么初级的是什么？初级淋巴器官是骨髓，B细胞和T细胞在这里诞生，以及胸腺，T细胞在这里接受早期训练。

2.淋巴滤泡

所有次级淋巴器官都有一个共同的解剖特征：它们都包含淋巴滤泡。这些滤泡对于适应性免疫系统的功能至关重要，所以我们需要花点时间熟悉它们。淋巴滤泡最初是“初级”淋巴滤泡：松散的滤泡树突状细胞（FDCs）网络，嵌入在富含B细胞的次级淋巴器官区域中。因此，淋巴滤泡确实是B细胞海洋中的FDCs岛屿。

尽管滤泡树突细胞（FDCs）具有类似海星的形状，但它们与我们之前讨论的抗原呈递树突细胞（DCs）非常不同。那些树突细胞是产生于骨髓的白细胞，然后迁移到组织中的哨兵位置。滤泡树突细胞是普通的老细胞（如皮肤细胞或肝细胞），它们在胚胎发育过程中占据在次级淋巴器官中的最终位置。实际上，FDCs在妊娠第二个孕期就已经就位。不仅滤泡树突细胞和抗原呈递树突细胞的起源非常不同，这两种类似海星形状的细胞具有非常不同的功能。尽管树突APCs的作用是通过MHC分子向T细胞呈递抗原，但滤泡树突细胞的功能是向B细胞展示抗原。以下是其工作原理。

在感染初期，补体蛋白与入侵者结合，一些补体包被的抗原将通过淋巴或血液被输送到次级淋巴器官。居住在这些器官中的滤泡树突细胞表面有受体，可以结合补体片段，因此FDCs会捡起并保留补体包被的抗原。通过这种方式，滤泡树突细胞变得“装饰”有来自组织中正在进行的战斗的抗原。此外，通过捕获大量抗原并将它们紧密地聚集在一起，FDCs以一种可以交叉链接B细胞受体的方式展示抗原。在战斗后期，当抗体产生后，被抗体包被的入侵者也可以被保留在滤泡树突细胞的表面——因为FDCs有可以结合抗体分子恒定区的受体。FDCs不是吞噬性的，它们在表面捕获的抗原-抗体或抗原-补体复合物可以展示数周或数月。

因此，滤泡树突细胞捕获包被的抗原，并向B细胞“宣传”这些抗原，以一种可以帮助激活它们的配置。那些受体通过结合到它们同源抗原，悬挂在这些滤泡树突“树”上的B细胞，会增殖以增加它们的数量。一旦发生这种情况，滤泡开始生长并成为B细胞发育的中心。这样一个活跃的淋巴滤泡被称为“次级淋巴滤泡”或生发中心。补体包被抗原在触发生发中心发育中的作用怎么强调都不为过：具有缺陷补体系统的人类的淋巴滤泡永远不会超过初级阶段。因此，我们再次看到，为了适应性免疫系统做出反应，先天系统必须首先对即将到来的危险做出反应。

当B细胞在生发中心增殖时，它们变得非常“脆弱”。除非它们接收到适当的“救援”信号，否则它们将自杀（通过凋亡死亡）。幸运的是，辅助T细胞可以通过提供它们所需的共刺激来拯救这些B细胞。当一个B细胞的受体被抗原交叉链接并接收到所需的共刺激信号时，它暂时从凋亡死亡中获救并继续增殖。B细胞在生发中心的繁殖速率确实令人惊讶：B细胞的数量每六小时可以翻倍！这些增殖的B细胞推开其他未被激活的B细胞，并建立了生发中心的一个区域，称为“暗区”——因为它包含如此多的增殖B细胞，所以在显微镜下看起来是暗的。

在这一增殖期之后，一些B细胞“选择”成为浆细胞并离开生发中心去产生抗体。因为这些B细胞已经接收到T细胞帮助，它们完全有能力产生大量针对入侵者的特异性抗体。然而，这些主要是IgM抗体，因为这些B细胞还没有发生类别转换。它们通常经历的体细胞超突变很少，以增加它们的受体对同源抗原的平均亲和力。因此，这些B细胞产生的是好的抗体——但不是伟大的抗体。但这没关系。这些IgM，“未精炼”的抗体在感染初期非常有用，那时还无法制造更好的抗体。其他B细胞留在生发中心，进一步增殖，并经历体细胞超突变以增强它们的受体对抗原的亲和力。体细胞超突变发生在生发中心的暗区，每次超突变后，B细胞迁移到亮区，在那里测试它们突变后的BCRs对抗原的亲和力。那些突变后的BCRs对抗原亲和力不够高的B细胞将通过凋亡死亡，并被生发中心的巨噬细胞吞噬。相比之下，如果B细胞的受体亲和力足够高，能够被展示在FDCs上的同源抗原有效交叉链接——并且如果它们还接收到存在于生发中心亮区的激活Th细胞的共刺激信号，B细胞就能从凋亡中获救。画面是B细胞在暗区的增殖和突变期与亮区的测试和重新刺激期之间“循环”。在所有这些行动中的某个时候，可能在暗区，B细胞可以转换它们产生的抗体类别。

总之，淋巴滤泡是次级淋巴器官中B细胞通过捕获其表面包被抗原的滤泡树突细胞网格的专门区域。遇到它们的同源抗原并接收T细胞帮助的B细胞从死亡中获救。这些“被救”的B细胞增殖并可以经历体细胞超突变和类别转换。显然，淋巴滤泡对B细胞发育极其重要。这就是为什么所有次级淋巴器官都有它们的原因。

3.高内皮静脉（HEVs）

所有次级淋巴器官除了脾脏外共有的第二个解剖特征是高内皮静脉（HEV）。HEVs之所以如此重要，是因为它们是B细胞和T细胞从血液中进入这些次级淋巴器官的“门户”。大多数内皮细胞排列在血管内部，类似于重叠的瓦片，它们紧密地“粘合”到相邻的细胞上，以防止血细胞流失到组织中。相比之下，在大多数次级淋巴器官中，从毛细血管床收集血液的小血管（后毛细血管静脉）排列着特殊形状的内皮细胞，这些细胞的形状更像是柱子而不是瓦片。

这些高细胞是高内皮细胞。因此，高内皮静脉是一个特殊的区域，位于小血管（静脉）中，那里存在高内皮细胞。高内皮细胞并不是紧密粘在一起，而是“点焊”在一起。因此，在高内皮细胞之间有足够的空间供淋巴细胞穿过。实际上，“蠕动”可能不是完全正确的术语，因为淋巴细胞在这些高内皮静脉中非常高效地离开血液：每秒大约有10,000个淋巴细胞穿过高内皮细胞，离开血液并进入一个普通的淋巴结。

现在你已经熟悉了淋巴滤泡和高内皮静脉，我们准备参观一些二级淋巴器官。在今天的参观中，我们将访问一个淋巴结，一个派尔集合淋巴结（粘膜相关淋巴组织MALT的一个例子），以及脾脏。在我们探索这些器官时，你将特别关注“管道”系统。一个器官是如何连接到血液和淋巴系统的，这为了解它的功能提供了重要线索。

4.淋巴结

淋巴结是管道工的梦想。这个豆形器官有进入的淋巴管，它们将淋巴带入节点，还有出淋巴管，淋巴通过它们离开。此外，还有小动脉（动脉小管）携带滋养淋巴结细胞的血液，以及血液离开节点的静脉。如果你仔细观察这个图，你还可以看到高内皮静脉。

有了这张图，你可以看到淋巴细胞（B细胞和T细胞）是如何进入淋巴结的吗？没错，它们可以通过在高内皮静脉的细胞之间挤出一条路从血液中进入。淋巴细胞进入淋巴结还有另一种方式：随着淋巴液。毕竟，淋巴结就像“约会酒吧”，位于淋巴液回流至上身血液的路线上。B细胞和T细胞积极地“穿梭于各个酒吧”，被淋巴液从一个节点带到另一个节点。尽管淋巴细胞有两条进入淋巴结的途径，但它们只能通过淋巴液离开——那些高内皮静脉不会让它们重新进入血液。

由于淋巴结是淋巴细胞找到其相应抗原的地方，我们还需要讨论抗原是如何到达那里的。当组织中的树突状细胞被战斗信号激活时，它们会通过淋巴液离开组织，并将它们在战场获得的抗原带入二级淋巴器官。因此，抗原进入淋巴结的一种方式是作为抗原呈递细胞（APC）上的“货物”。此外，被补体或抗体调理（opsonized）的抗原可以被淋巴液带入节点。在那里，调理后的抗原将被FDC捕获并向B细胞展示。

当淋巴液进入一个节点时，它会通过皮下窦（窦是一个“腔室”的花哨词）的孔隙渗透，穿过皮质和副皮质，最后进入髓质窦——然后通过出淋巴管离开节点。

皮下窦的壁上“铺满”了巨噬细胞，它们被战略性地放置以捕获和吞噬进入淋巴结的病原体。这大大减少了适应性免疫系统需要处理的入侵者数量，并有助于防止这些病原体进入血液。这很重要，因为血液可以将入侵者带到全身，可能将局部感染变成全身性感染。因此，淋巴结的一个重要功能是作为“淋巴过滤器”。

皮下窦也是树突状细胞的家园。感染组织中的迁移树突状细胞可能需要长达五天的时间来装载抗原并前往附近的淋巴结。相比之下，从感染组织排出的抗原可以更快地到达淋巴结。因此，淋巴结内的DC可以捕获这种抗原并帮助启动适应性免疫反应，甚至在迁移树突状细胞到达之前。

高内皮静脉位于副皮质区，因此当B细胞和T细胞从血液中到达时，它们会穿过这个区域。T细胞倾向于在副皮质区积聚，被粘附分子留在那里。这种T细胞的积聚很有意义，因为树突状细胞也位于副皮质区——当然，这个游戏的一个目标是让T细胞与这些呈递抗原的细胞聚集在一起。另一方面，进入淋巴结的B细胞积聚在皮质区，即淋巴滤泡所在的区域。B细胞的这种定位效果很好，因为展示调理抗原给B细胞的FDC位于淋巴结的这个区域。因此，淋巴结是一个高度组织化的地方，具有特定区域的呈递抗原细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞。

4.1.淋巴结中的舞蹈

不同免疫系统细胞倾向于在淋巴结的特定地方闲逛，这引出了一个问题：它们怎么知道去哪里以及何时去那里？结果表明，这些细胞在二级淋巴器官中的运动是由被称为趋化因子（chemokines，简称化学吸引因子）的细胞因子精心编排的。

以下是它的工作原理。

淋巴结中的滤泡树突状细胞产生一种名为CXCL13的趋化因子。进入节点的幼稚B细胞表达这种趋化因子的受体，并被吸引到FDC展示调理抗原的区域。如果B细胞在那里找到了它的相应抗原，它会下调CXCL13受体的表达，并上调另一种趋化因子受体CCR7的表达。这种受体检测到在淋巴结区域产生的趋化因子，该区域是活化的Th细胞和B细胞相遇的地方——B细胞和T细胞区域之间的边界。因此，一旦B细胞找到了它的抗原，它就被这种趋化因子的“气味”吸引到淋巴结的位置，在那里它可以从活化的Th细胞那里获得帮助。

与此同时，活化的Th细胞下调它们在T细胞区域保持的趋化因子受体的表达。同时，它们上调CXCR5趋化因子受体的表达，使它们被吸引到滤泡的边界——那里有被抗原激活的B细胞等待它们的帮助。因此，免疫系统细胞通过淋巴结的运动是由趋化因子受体的上调和下调，以及这些受体能检测到的趋化因子的局部产生来协调的。

当然，人类的细胞并不像某些细菌那样配备有小螺旋桨，所以它们不能“游向”趋化因子的源头。人类细胞所做的是“爬行”。一般来说，感知到趋化因子浓度最高的细胞末端会“伸出”向趋化因子的源头，而细胞的另一端则被缩回。通过重复这个动作，细胞可以沿着趋化因子的浓度梯度“爬行”向细胞因子的源头。

因此，淋巴结内免疫系统细胞的编排是由趋化因子和趋化因子受体精心控制的。但是，随着淋巴液到达的抗原呢？这些抗原如何找到通往淋巴滤泡的路，在那里它们可以被滤泡树突状细胞捕获并以一种能够交叉链接B细胞受体的方式展示？长期以来，人们假设通过皮下窦的底部的缝隙进入的抗原会扩散到整个节点，其中一些最终会进入淋巴滤泡。确实会发生这种情况。然而，最近发现，在每个淋巴结内都有一个优雅的“管道”（通道）系统，它有助于将抗原直接从皮下窦（淋巴液进入节点的地方）快速传递到淋巴滤泡。这个通道系统非常广泛，所以可以肯定这些管道不仅仅是携带抗原到淋巴滤泡。但到目前为止，这些通道的其他功能仍然不清楚。

4.2.T细胞帮助

在这一点上，你可能会问，“到达滤泡边界的Th细胞怎么知道要帮助哪些B细胞？”这是一个好问题，有一个有趣的答案。结果表明，当B细胞识别到滤泡树突状细胞展示的相应抗原时，B细胞的受体会紧密地与这种抗原结合，受体和相应抗原的复合物被带入B细胞内。所以B细胞实际上从FDC“树”上“摘取”抗原。

一旦进入B细胞，抗原就会被酶消化，装载到II类MHC分子上，并在B细胞表面展示给Th细胞看。然而，摘取了它们的抗原的B细胞需要共刺激才能达到完全成熟。活化的Th细胞可以提供这种共刺激，因为它们表达CD40L蛋白，可以插入B细胞表面的CD40蛋白。但Th细胞只能向展示Th细胞相应抗原的B细胞提供这种刺激。

此外，通过识别T细胞区中的相应抗原而被激活的Th细胞也需要激活的B细胞的帮助才能完全成熟。这种帮助涉及细胞间的接触，其中B细胞表面的B7蛋白与Th细胞表面的CD28蛋白结合。

这意味着在淋巴滤泡的边缘，一个被激活的Th细胞和一个被激活的B细胞进行一种“舞蹈”，这对于它们的相互成熟至关重要。Th细胞提供B细胞所需的CD40L。而B细胞，作为抗原呈递细胞，提供呈递的抗原和B7共刺激，这是辅助T细胞完成成熟所需的。参与这种舞蹈的Th细胞被称为滤泡辅助T细胞（Tfh），这些Tfh细胞现在已完全准备好进入淋巴滤泡去拯救脆弱的、生发中心的B细胞，并帮助这些B细胞进行类别转换或经历体细胞超突变。

Th细胞和B细胞在滤泡与T细胞区边界的相遇可以持续一个多小时。然后，其中一些B细胞增殖，移动到淋巴结的髓质，并开始产生相对低亲和力的，主要是IgM抗体。尽管这些浆细胞B细胞通常没有通过类别转换或体细胞超突变被“升级”，但它们很重要，因为它们提供了对入侵的相对快速响应。其他B细胞及其Tfh伙伴进入生发中心，那里可以发生类别转换和体细胞超突变。事实上，类别转换和体细胞超突变通常需要Tfh细胞上的CD40L蛋白与生发中心B细胞表面的CD40蛋白之间的相互作用。

体细胞超突变实际上是由生发中心B细胞与滤泡光区的Tfh细胞之间的相互作用“驱动”的。具有更高亲和力受体的B细胞能够从滤泡树突状细胞中“摘取”更多的抗原，并通过II类MHC分子向Tfh细胞呈递更多的这种抗原。作为回报，这些B细胞从这些Tfh细胞那里获得更大的帮助，导致B细胞在进入生发中心的暗区时增殖更多。这个过程丰富了具有更高亲和力BCR的B细胞池。

需要注意的是，在这种双向刺激过程中，B细胞识别的部分（B细胞表位）通常与Th细胞识别的部分（T细胞表位）不同。毕竟，B细胞受体直接结合到蛋白质的一个区域，这个区域恰好有适合B细胞受体的正确形状。相比之下，T细胞受体结合到蛋白质的一个片段，这个片段具有适合进入MHC分子凹槽的正确氨基酸序列。因此，尽管B细胞表位和T细胞表位是“链接”的——因为它们来自同一蛋白质——这些表位通常是不同的。

4.3.通过淋巴结的再循环

T细胞进入淋巴结后，会疯狂检查数百个树突状细胞，试图找到一个呈递其相应抗原的细胞。如果T细胞在这次搜索中不成功，它会离开节点并继续通过淋巴和血液循环。如果辅助T细胞在副皮质区遇到呈递其相应抗原的树突状细胞，Th细胞将被激活并开始增殖。这种增殖阶段持续几天，而T细胞通过粘附分子被保留在淋巴结中。在此期间，T细胞可以与呈递其相应抗原的DCs进行多次连续的相遇，增加T细胞的激活水平。然后，扩大的T细胞群体离开T细胞区。大多数新激活的Th细胞通过淋巴离开节点，通过血液再循环，并通过高内皮静脉进入其他淋巴结。这种再循环过程很快——通常需要大约一天的时间完成整个循环——而且极其重要。原因如下。

在适应性免疫系统能够产生抗体之前，必须“混合”四种主要成分：APCs向Th细胞呈递抗原，识别呈递抗原的Th细胞受体，滤泡树突状细胞展示的包被抗原，以及识别抗原的B细胞受体。在感染初期，这些成分非常少，而幼稚的B和T细胞只是随机通过次级淋巴器官循环，检查它们的受体是否匹配。因此，识别特定抗原的罕见Th细胞到达正在被特异性针对同一抗原的罕见B细胞访问的淋巴结的概率相当小。然而，当被激活的Th细胞首先增殖以增加它们的数量，然后循环到许多淋巴结和其他次级淋巴器官时，具有正确东西的Th细胞被分散开——因此它们有更好的机会遇到需要它们帮助的罕见B细胞。

遇到其相应抗原并展示在滤泡树突状细胞上的B细胞迁移到淋巴滤泡的边缘，在那里它们遇到了从副皮质区迁移过来的被激活的Th细胞。正是在这次会面中，B细胞首次接收到激活所需的共刺激。B细胞和Th细胞一起进入淋巴滤泡，B细胞增殖。许多新产生的B细胞然后通过淋巴离开淋巴滤泡并成为浆细胞。这些细胞在次级淋巴器官中定居并产生IgM抗体。其他被激活的B细胞留在淋巴滤泡中，在那里它们可以进一步增殖，并在离开滤泡之前经历类别转换和额外的体细胞超突变轮次。与被激活的Th细胞不同，被激活的B细胞通常不会通过淋巴和血液循环并进入其他次级淋巴器官。为什么要旅行？这些B细胞已经找到了一个提供它们所需的一切的次级淋巴器官——FDCs上展示的抗原和帮助它们的Tfh细胞。

如果它们在淋巴结的副皮质区发现由树突状细胞呈递的相应抗原，杀手T细胞就会在淋巴结的副皮质区被激活。一旦被激活，CTLs就会增殖和再循环。其中一些CTLs进入其他次级淋巴器官并开始这个循环，其他CTLs在感染部位退出血液以杀死被病原体感染的细胞。

众所周知，引流感染部位的淋巴结往往会肿胀。例如，如果你有上呼吸道（例如，流感）的病毒感染，你脖子上的颈淋巴结可能会肿胀。事实上，在严重感染期间，淋巴结可以膨胀到正常大小的十倍。这种肿胀部分是由于节点内淋巴细胞的增殖。此外，活动淋巴结中的辅助T细胞产生的细胞因子会招募更多的巨噬细胞，这些巨噬细胞倾向于堵塞髓质窦。因此，液体在节点中保留，导致进一步肿胀。

生发中心的疯狂活动通常在大约三周后结束。到那时，入侵者通常已被击退，许多包被抗原已被B细胞从滤泡树突状细胞树上摘取。此时，大多数B细胞将离开滤泡或在那里死亡，曾经是生发中心的区域看起来更像初级淋巴滤泡。你的淋巴结不再肿胀。

有趣的是，当外科医生从身体的某个器官中切除癌症时，他们通常会检查引流该器官淋巴的淋巴结。如果他们在引流淋巴结中发现癌细胞，这表明癌症已经开始通过淋巴系统向身体其他部位转移——第一站是附近的淋巴结。

总之，淋巴结作为“淋巴过滤器”，拦截来自感染组织的抗原，无论是单独的还是作为树突状细胞货物。这些节点提供了一个集中和有组织的抗原、APCs、T细胞和B细胞环境，其中幼稚的B和T细胞可以被激活，有经验的B和T细胞可以被重新刺激。在淋巴结中，幼稚的B和T细胞可以成熟为产生抗体的效应细胞（B细胞）、提供细胞因子帮助（Th细胞）和杀死感染细胞（CTLs）。简而言之，淋巴结可以做所有事情。

5.派尔集合

回到17世纪末，瑞士解剖学家约翰·派尔注意到在覆盖小肠的绒毛细胞中嵌入的平滑细胞斑块。我们现在知道，这些派尔斑块是粘膜相关淋巴组织（MALT）的例子，它们作为次级淋巴器官。派尔斑块在出生前开始发育，成年人大约有200个。这里有一个图表显示了派尔斑块的基本特征。

派尔结拥有高内皮静脉，淋巴细胞可以通过这些静脉从血液中进入，当然，也有出淋巴管从这些组织中排出淋巴液。然而，与淋巴结不同，派尔结没有进淋巴管将淋巴液带入。那么，如果没有进淋巴管，抗原是如何进入这个二级淋巴器官的呢？你看到那个位于派尔结顶部的平滑细胞了吗——就是那个没有绒毛的那个？那叫做M细胞。这些非凡的细胞没有被粘液覆盖，因此它们天生就容易接触到肠道中的微生物。M细胞是“采样”细胞——专门负责将小肠内部（肠腔）的抗原运输到下面的组织中。为了完成这一壮举，M细胞将肠道抗原包裹在囊泡（内质体）中。然后这些内质体被运输穿过M细胞，其内容物被排放到围绕小肠的组织中。因此，与淋巴结从淋巴液中采样抗原不同，派尔结从肠道中采样抗原——它们通过M细胞运输这些抗原。

被M细胞收集的抗原可以通过淋巴液被带到排空派尔结的淋巴结。此外，如果收集的抗原被补体或抗体包被，它可以被位于M细胞下方的淋巴滤泡中的滤泡树突状细胞捕获。实际上，除了其获取抗原的不寻常方式外，派尔结与淋巴结非常相似，具有高内皮静脉以允许B细胞和T细胞进入，以及这些细胞聚集的特殊区域。

M细胞实际上对它们运输的抗原非常挑剔。它们不仅仅“品尝”肠道中当前存在的任何东西（那太恶心了！）。不，这些细胞只运输能够与M细胞表面的分子结合的抗原。这种选择性非常合理。M细胞和派尔结的整个理念是帮助启动对通过肠道入侵的病原体的免疫反应。而要使病原体成为问题，它必须能够与肠道细胞结合并进入下面的组织。事实上，我们吃的大部分东西在没有与任何东西结合的情况下，会以各种消化阶段通过小肠。因此，一个微生物要成为危险的最低要求是它能够与肠道细胞的表面结合。因此，通过忽略所有“非结合物”，M细胞集中了派尔结对潜在病原体的努力，并帮助避免激活免疫系统以响应无害的食物抗原。

6.脾脏

脾脏是我们这次巡回的最后一个二级淋巴器官。这个器官位于一条动脉和一条静脉之间，它的功能是血液过滤器。每次你的心脏泵血时，大约有5%的输出流经你的脾脏。因此，你的脾脏只需要大约半小时就能筛选你体内的所有血液以寻找病原体。

与派尔结一样，没有淋巴管将淋巴液带入脾脏。然而，与淋巴结和派尔结不同，在淋巴结和派尔结中，B细胞和T细胞从血液中进入只通过高内皮静脉，脾脏就像一个“开放之家派对”，邀请血液中的一切进入。这是一个构成脾脏的过滤单元的示意图。

当血液从脾动脉进入时，它被分流到边缘窦，然后渗透穿过脾脏主体，最后被收集到脾静脉中。随着血液流动，幼稚的B细胞和T细胞被暂时保留在不同的区域——T细胞位于围绕中心小动脉的区域，称为动脉周围淋巴细胞鞘（PALS），而B细胞位于PALS和边缘窦之间的区域。

当然，由于脾脏没有淋巴管来输送来自组织的树突状细胞，你可能会问，“脾脏中的抗原呈递细胞来自哪里？”答案是，血液最初进入脾脏的边缘窦是“常驻”树突状细胞的家园。这些细胞从血液中的入侵者那里摄取抗原，并用它们来准备II类MHC展示。常驻树突状细胞也可以被血液中的病原体感染，并可以使用它们的I类MHC分子来展示这些抗原。一旦被激活，常驻树突状细胞就会前往T细胞聚集的PALS。所以，尽管在脾脏中向T细胞呈递抗原的树突状细胞是旅行者，但它们的旅程相对较短，与那些从组织中正在进行的战斗旅行到淋巴结的表亲们相比。

被APCs在PALS激活的辅助T细胞随后进入脾脏的淋巴滤泡，为B细胞提供帮助。其余的故事你都知道了！

一些最危险的血液传播病原体，如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，它们周围有一层多糖荚膜。辅助T细胞只有在它们的TCRs识别来自蛋白质抗原的表位时才能被激活，因此它们无法帮助那些受体识别多糖荚膜的B细胞。如果脾脏中的B细胞不能被激活并产生抗体来保护我们免受这些危险入侵者的伤害，我们就有麻烦了。幸运的是，脾脏是身体中B细胞可以在没有Th细胞帮助下被激活的主要场所之一。这些“无助”的B细胞，称为边缘区B细胞，位于边缘窦，它们在那里与进入脾脏的血液接触。由于这些边缘区B细胞不需要等待T细胞被激活，它们可以在被荚膜细菌繁殖到危险水平之前迅速做出反应。Th细胞独立B细胞激活的重要性在于，失去脾脏的人类（例如，由于受伤）容易受到被荚膜细菌的严重感染。

这些边缘区B细胞如何在没有T细胞帮助下被激活仍然是一个谜。这可能与细菌荚膜由许多重复的碳水化合物分子组成有关，因此有很多表位紧密聚集在一起，可以聚集大量的BCRs。T细胞独立激活也可能取决于B细胞使用它们的模式识别受体和补体受体来识别这些细菌是真正的危险。但没有人确切知道。

7.二级淋巴器官的逻辑

到现在为止，我相信你已经明白了这里发生了什么。每个二级淋巴器官都被战略性地放置以拦截通过不同途径进入身体的入侵者。如果皮肤被刺破，组织受到感染，那么在排空这些组织的淋巴结中会产生免疫反应。如果你吃了被污染的食物，你的小肠中的派尔结会启动免疫反应。如果你被血液传播的病原体入侵，你的脾脏就在那里过滤它们并激发免疫反应。如果入侵者通过你的呼吸道进入，另一组包括你的扁桃体的二级淋巴器官就在那里保护你。

二级淋巴器官不仅被战略性地放置，它们还提供了一个有利于动员它们最有可能遇到的入侵者类型的武器的环境。这究竟是如何工作的尚不清楚。然而，人们认为不同二级淋巴器官中发现的不同细胞因子决定了免疫反应的局部特征。例如，派尔结专门产生分泌Th2细胞因子谱的Th细胞以及分泌IgA抗体的B细胞——这些武器非常适合防御肠道入侵者。相比之下，如果你被脚趾中的木刺中的细菌入侵，你膝盖后面的淋巴结会产生Th1细胞及其相关的细胞因子，以及分泌IgG抗体的B细胞——这些武器非常适合防御这些细菌。

二级淋巴器官最重要的功能是将淋巴细胞和抗原呈递细胞聚集在一起，以最大化适应性免疫系统的细胞被激活的可能性。事实上，二级淋巴器官使免疫系统能够高效地反应——即使只有百万分之一的T细胞对给定的抗原具有特异性。早些时候，我将二级淋巴器官描述为T细胞、B细胞和APCs混合寻找伴侣的酒吧。但实际上，情况比这更好。二级淋巴器官实际上更像是“婚介服务”。我的意思是：

当人们使用婚介服务寻找伴侣时，他们首先填写一份问卷，记录他们的背景和目标信息。然后，计算机会浏览所有这些问卷，并尝试匹配可能兼容的人。通过这种方式，某人找到“合适”的伴侣的几率大大增加——因为他们已经被预先筛选过了。这种预先筛选也在二级淋巴器官中发生。这些器官被分隔开，有单独的区域供幼稚T细胞和B细胞使用。当数十亿Th细胞穿过二级淋巴器官的T细胞区域时，只有一小部分细胞会被激活——那些其认知抗原被也居住在T细胞区域的抗原呈递细胞展示的细胞。没有找到它们抗原的Th细胞离开二级淋巴器官并继续循环。只有在T细胞区域被激活的幸运Th细胞会增殖，然后前往发育中的生发中心为B细胞提供帮助。这很有意义：允许无用的、未激活的Th细胞进入B细胞区域只会弄乱事情，并会降低Th和B细胞“合适”对方的机会。

同样，许多B细胞进入二级淋巴器官的B细胞区域寻找它们的同源抗原，这些抗原由滤泡树突状细胞展示。大多数只是通过而没有找到它们的受体识别的抗原。那些罕见的找到它们的“伴侣”的B细胞被保留在二级淋巴器官中，并被允许与激活的Th细胞相互作用。因此，“预先筛选”的淋巴细胞在它们各自的二级淋巴器官区域确保了当Th细胞和B细胞最终相遇时，它们将有最大的机会找到它们的“伴侣”——就像婚介服务一样。

8.淋巴细胞迁移

到目前为止，我们已经讨论了B细胞和T细胞在次级淋巴器官中相遇并激活的过程，但我还没有详细说明这些细胞是如何知道去那里的。免疫学家将这一过程称为淋巴细胞迁移。在人类中，每天大约有5000亿淋巴细胞通过各种次级淋巴器官循环，但这些细胞并不是随意漫游。不，它们遵循明确定义的交通模式，这些模式最大化了它们遇到入侵者的机会。重要的是，未经激活和已激活的淋巴细胞的交通模式是不同的。让我们首先看看一个未经激活的T细胞的旅行。

T细胞在骨髓中开始生命，并在胸腺中接受教育（关于这个主题在第9讲中有更多内容）。当它们从胸腺中出现时，未经激活的T细胞在其表面表达了一系列细胞粘附分子。这些功能作为前往任何次级淋巴器官的“护照”。例如，未经激活的T细胞在其表面有一种叫做L选择素的分子，可以与其粘附伙伴GlyCAM-1结合，后者存在于淋巴结的高内皮静脉上。这是它们的“淋巴结护照”。未经激活的T细胞还表达一种整合素分子α4β7，其粘附伙伴MadCAM-1存在于Peyer氏斑和引流肠道周围组织的淋巴结（肠系膜淋巴结）的高内皮静脉上。因此，这种整合素是它们通往肠道区域的护照。装备了各种不同的粘附分子，未经激活的T细胞循环通过所有次级淋巴器官。这是有意义的：T细胞受体的基因是通过随机选择基因片段组装的——因此无法预测一个特定的未经激活的T细胞将在身体的哪个部位遇到其相应抗原。

在次级淋巴器官中，未经激活的T细胞穿过T细胞区域的抗原呈递细胞领域。在这里，这些T细胞检查数百个树突状细胞上的公告牌。如果它们没有看到它们的相应抗原被宣传，它们将通过淋巴或直接（在脾脏的情况下）重新进入血液并继续循环。平均而言，未经激活的T细胞每天大约进行一次这样的循环，每次循环在血液中停留大约三十分钟。一个未经激活的T细胞可以继续进行这种循环相当长的时间，但在大约六周后，如果T细胞没有遇到由MHC分子呈递的相应抗原，它将通过凋亡死亡，孤独而不满。相比之下，那些幸运地找到它们抗原的T细胞在次级淋巴器官中被激活。这些现在是“已激活”的T细胞。

已激活的T细胞也携带护照，但它们是“限制性护照”，因为，在激活过程中，T细胞表面某些粘附分子的表达增加，而其他一些则减少。这种细胞粘附分子表达的调节并非随机。这里有一个计划。事实上，激活的T细胞表达的细胞粘附分子取决于这些T细胞在哪里被激活。通过这种方式，T细胞被印上了它们来自何处的记忆。

例如，Peyer氏斑中的树突状细胞产生视黄酸，这诱导在那里激活的T细胞表达高水平的α4β7（肠道特异性整合素）。因此，Peyer氏斑中激活的T细胞倾向于返回Peyer氏斑。同样，在引流皮肤的淋巴结中激活的T细胞上调表达促使它们返回皮肤引流淋巴结的受体。因此，当激活的T细胞循环时，它们通常退出血液并重新进入它们最初遇到抗原的相同类型的次级淋巴器官。这种限制性交通模式是相当合理的。毕竟，如果你的肠道被入侵，那么让有经验的辅助T细胞循环到你膝盖后面的淋巴结是没有用的。当然不是。你希望那些有经验的辅助T细胞回到肠道下的组织中去重新激活并提供帮助。为激活的T细胞配备限制性护照确保这些细胞将回到它们最有可能重新遇到它们相应抗原的地方——无论是在Peyer氏斑、淋巴结还是扁桃体。

现在，当然，你不希望T细胞只是来回循环。你也希望它们在感染部位退出血液。这样，细胞毒性T细胞（CTLs）可以杀死被病原体感染的细胞，而辅助T细胞（Th细胞）可以提供放大免疫反应并从血液中招募更多战士的细胞因子。为了实现这一点，已激活的T细胞也携带“战斗护照”（粘附分子），这些分子引导它们在入侵者开始感染的地方退出血液。这些T细胞采用中性粒细胞离开血液并进入炎症组织时使用的相同的“滚动，嗅探，停止，退出”技术。例如，在粘膜中获得经验的T细胞表达一种整合素分子αEβ7，其粘附伙伴是一种在炎症粘膜血管上表达的地址素分子。因此，具有正确“训练”以应对粘膜入侵者的T细胞将寻找已被感染的粘膜组织。在这些组织中，前线士兵释放的趋化因子通过与T细胞在激活过程中表达的趋化因子受体结合，帮助将T细胞引导到战场。当T细胞在组织中识别它们的相应抗原时，它们会接收到“停止”信号，告诉它们停止迁移并开始防御。

总结来说，未经激活的T细胞拥有允许它们访问所有次级淋巴器官的护照，但不包括炎症部位。因此，整个未经激活的T细胞群体通过次级淋巴器官旅行，大大增加了这些T细胞被激活的可能性。未经激活的T细胞不携带战斗地点的护照的原因是它们在那里无法做任何事情——它们必须首先被激活。

与未经激活的T细胞相比，已激活的T细胞拥有鼓励它们返回与它们获得经验相同的次级淋巴器官的限制性护照。通过优先循环到这些器官，T细胞更有可能被重新激活或找到遇到相同入侵者的CTLs和B细胞并提供帮助。

当然，已激活的T细胞也有允许它们在感染部位退出血液的护照，使CTLs能够杀死感染的细胞，Th细胞能够提供适当的细胞因子来指导战斗。这种由细胞粘附分子和趋化因子组成的奇妙的“邮政系统”确保了将正确的武器运送到需要它们的地方。

B细胞的迁移与T细胞的迁移大致相似。像未经激活的T细胞一样，未经激活的B细胞也有允许它们进入所有次级淋巴器官的护照。然而，已激活的B细胞并不像已激活的T细胞那样具有迁移性。大多数只是在次级淋巴器官或骨髓中定居，产生抗体，并让这些抗体进行旅行。

9.为什么母亲亲吻她们的宝宝

你有没有想过为什么母亲会亲吻她们的宝宝？这是她们都会做的事情，你知道吗。大多数农场动物也会亲吻它们的宝宝，尽管在那种情况下我们称之为舔。我要告诉你它们为什么会这样做。

新生儿的免疫系统并不十分发达。事实上，IgG抗体的生产直到出生后几个月才开始。幸运的是，来自母亲血液中的IgG抗体可以穿过胎盘进入胎儿的血液，因此新生儿拥有这种来自母亲的“被动免疫”来帮助他度过难关。新生儿还可以获得另一种被动免疫：来自母乳中的IgA抗体。IgA的生产也要等到出生后几个月才开始，并且只有在婴儿大约三岁时才达到成人水平。在哺乳期间，血浆B细胞迁移到母亲的乳腺，并产生分泌到乳汁中的IgA抗体。这很好，因为婴儿遇到的许多病原体通过他的嘴巴或鼻子进入，旅行到他的肠道，并引起腹泻。通过饮用富含IgA抗体的母乳，婴儿的消化道被抗体覆盖。这种抗体“屏障”可以作为第一道防线，通过拦截婴儿摄取的病原体。

然而，当你想到这一点时，母亲在她的生活中已经接触过许多不同的病原体，她对这些病原体产生的大多数抗体对婴儿来说不会有任何用处。例如，母亲可能有识别引起单核细胞增多症的Epstein-Barr病毒的抗体，但她的孩子可能要到十几岁才会接触到这种病毒。那么，如果母亲能够以某种方式提供识别她宝宝正在遇到的特定病原体的抗体——而不是提供宝宝不需要的抗体——岂不是很好？嗯，正是这样。

当母亲亲吻她的宝宝时，她“品尝”了宝宝脸上的那些病原体——那些宝宝即将摄取的病原体。这些样本被母亲的次级淋巴器官（例如，她的扁桃体）吸收，针对这些病原体的记忆B细胞被重新激活。然后这些B细胞迁移到母亲的乳房，在那里它们产生大量的抗体——正是宝宝需要的保护性抗体！

回顾

在这次讲座中，我们探讨了三个次级淋巴器官：淋巴结、派尔结和脾脏。次级淋巴器官策略性地位于能够拦截突破物理屏障进入组织和血液的入侵者的位置。由于它们的位置，次级淋巴器官在免疫中扮演着关键角色，通过创造一个环境，使得抗原、抗原呈递细胞和淋巴细胞能够聚集在一起，启动免疫反应。为了帮助实现这一点，次级淋巴器官被分隔成不同的区域，T细胞或B细胞在被允许相遇之前会预先被选择。

B细胞和T细胞可以通过血液（通过特殊的高内皮细胞）或淋巴液进入淋巴结。由淋巴液携带的抗原，从组织中排出，可以通过被膜下窦进入淋巴结。在窦内，巨噬细胞被策略性地定位，以便在病原体首次进入节点时吞噬它们。因此，这个器官的功能是作为一个淋巴过滤器，旨在拦截入侵者。抗原也可以作为抗原呈递细胞的货物被带到淋巴结，被膜下窦中的树突状细胞可以从淋巴液中捕获抗原以进行呈递。

在淋巴结内，淋巴细胞和树突状细胞的移动通过细胞粘附分子的使用被精心编排，这些分子会随着细胞在节点内的移动而上调或下调。因此，被激活的辅助T细胞会移动到B细胞区域的边界，与识别了由滤泡树突状细胞展示的相应抗原的B细胞相遇。在边界处，T细胞和B细胞进行一场“舞蹈”，在此过程中，辅助T细胞成熟成为滤泡辅助T细胞（Tfh细胞），而B细胞被完全激活。B细胞和Tfh细胞随后可以进入淋巴滤泡，在那里，在Tfh细胞的帮助下，B细胞可以增殖并经历体细胞超突变和类别转换。

抗原通过特殊的M细胞被运输到派尔结，这些M细胞从肠道中采样抗原。这种抗原可以与通过高内皮静脉进入派尔结的B细胞和T细胞相互作用，或者它可以随着淋巴液流动到排出派尔结的淋巴结。因此，派尔结是一个旨在处理突破肠道粘膜屏障的病原体的次级淋巴器官。

最后，我们讨论了脾脏，这是一个与淋巴结或派尔结非常不同的次级淋巴器官，因为它没有进入的淋巴管和高内皮静脉。由于这种“管道”结构，抗原和淋巴细胞必须通过血液进入脾脏。这种结构使脾脏成为一个理想的血液过滤器，可以拦截血液中的病原体。

未激活的辅助T细胞通过血液进入次级淋巴器官。如果一个Th细胞在T细胞区域没有遇到由APC展示的相应抗原，它将通过淋巴或血液（取决于器官）离开器官，并访问其他次级淋巴器官以寻找其相应的抗原。另一方面，如果在访问次级淋巴器官期间，一个Th细胞确实找到了由树突状细胞上的II类MHC分子展示的相应抗原，它将被激活并增殖。大多数后代随后离开次级淋巴器官，再次通过淋巴和血液流动。这些“有经验的”Th细胞在其表面有粘附分子，鼓励它们重新进入它们被激活的相同类型的次级淋巴器官（例如，派尔结或外周淋巴结）。这种在初始激活和增殖后的受限再循环将激活的Th细胞分散到那些B细胞或CTL可能在等待它们帮助的次级淋巴器官中。循环的Th细胞也可以离开穿过炎症部位的血管。在那里，Th细胞提供细胞因子，加强先天和适应性系统对攻击的反应，并帮助从血液中招募更多的免疫系统细胞。

未激活的杀伤T细胞也通过血液、淋巴和次级淋巴器官循环。如果它们在次级淋巴器官的T细胞区域遇到由抗原呈递细胞表面的I类MHC分子展示的相应抗原，它们可以被激活。像有经验的Th细胞一样，有经验的CTL可以增殖并通过次级淋巴器官循环以重新被刺激，或者它们可以离开循环并进入炎症组织，杀死被病毒或其他病原体（例如，细胞内细菌）感染的细胞。

未激活的B细胞也前往次级淋巴器官，寻找它们的相应抗原。如果它们不成功，它们继续通过血液、淋巴和次级淋巴器官循环，直到它们找到它们的配对或因忽视而死亡。在次级淋巴器官的淋巴滤泡中，一个幸运的B细胞如果找到了其受体能结合的抗原，将迁移到淋巴滤泡的边界。在那里，如果它从一个被激活的辅助T细胞那里接收到所需的共刺激，B细胞将被激活，并增殖产生更多的识别相同抗原的B细胞。所有这些活动将一个初级淋巴滤泡，它只是一个松散的FDC和B细胞集合，转换成一个生发中心，其中B细胞增殖和成熟。在生发中心，B细胞可能会类别转换以产生IgA、IgG或IgE抗体，它们可能会经历体细胞超突变以增加它们的受体对抗原的平均亲和力。这两个“升级”通常需要Tfh细胞上的CD40L蛋白与成熟B细胞上的CD40的结合。然后，这些B细胞中的大多数变成浆细胞，并前往骨髓或次级淋巴器官产生抗体。其他的则留在生发中心，进行更多的增殖和选择。

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