抗原呈递的魔力

T细胞要被激活，它们的受体必须识别由特殊“抗原呈递细胞”表面的MHC分子呈现的蛋白质片段。由I类MHC分子呈递的抗原可以让杀伤性T细胞“窥视”细胞，以确定它们是否被感染并应该被摧毁。由II类MHC分子呈递的抗原向免疫系统发出警报，提醒它们注意不感染细胞的入侵者，并帮助确保启动强大的适应性免疫系统的决定不是由单个细胞做出的。在人类群体中，有许多略微不同的MHC分子的基因。因此，很可能至少有一些人类会有能够展示来自任何病原体的蛋白质片段的MHC分子。

1.引言

在所有构成免疫系统的概念中，也许最优雅、当然也最出人意料的是抗原呈递：一个细胞向另一个细胞呈现蛋白质片段的概念。正如你将看到的，抗原呈递对适应性免疫系统的功能至关重要，呈递抗原给T细胞的细胞——抗原呈递细胞（APCs）——扮演着关键角色。让我们首先讨论APC上实际进行呈递的“广告牌”：I类和II类MHC分子。

2.I类MHC分子

I类和II类MHC分子的结构现在已经被仔细分析，因此免疫学家对这些分子的外观有了很好的了解。I类分子有一个两端封闭的结合槽，因此它们呈现的小蛋白质片段（肽）必须适合结合槽的局限空间（如果你愿意，可以称之为“小面包”）。事实上，当免疫学家从I类分子的掌握中取出肽并对其进行测序时，他们发现大多数肽的长度为8或9个氨基酸。这些肽在两端被锚定，长度的微小变化通过允许肽在中心稍微凸起来适应。

每个人类都有三个基因（HLA-A、HLA-B和HLA-C）编码I类MHC蛋白，位于第6号染色体上。因为我们有两个第6号染色体（一个来自母亲，一个来自父亲），我们每个人总共有六个I类MHC基因。I类HLA蛋白与另一种名为β2-微球蛋白的蛋白配对，构成完整的I类MHC分子。在人类群体中，大约有1500种略微不同的基因形式编码三种I类HLA蛋白。这些HLA-A、HLA-B和HLA-C基因变体编码的蛋白大致形状相同，但它们在一两个氨基酸上有所不同。免疫学家将具有多种形态的分子称为“多态性”，I类HLA蛋白无疑符合这一描述。相比之下，我们所有人都有相同的β2-微球蛋白基因。

由于它们是多态性的，I类MHC分子可以有不同的结合模式，因此可以呈现在末端具有不同类型氨基酸的肽。例如，一些I类MHC分子与一端具有疏水性氨基酸的肽结合，而其他MHC分子则更喜欢在这一锚定位置具有碱性氨基酸。由于人类有可能表达多达六种不同的I类分子，我们的I类分子总体上可以呈现多种多样的肽。此外，尽管MHC I分子对肽两端的某些氨基酸非常挑剔，但它们在蛋白质片段中心的氨基酸选择上相当随意。因此，一个给定的I类MHC分子可以结合并呈现许多不同的肽，每个肽都与其结合槽末端存在的特定氨基酸“契合”。

3.II类MHC分子

像I类分子一样，II类MHC分子（由第6号染色体HLA-D区域的基因编码）也是极其多态性的。在人类群体中，大约有700种不同的II类MHC分子版本。与I类MHC分子不同，II类MHC分子的结合槽两端都是开放的，因此肽可以从槽中伸出。正如你从这一特征中可能预料到的，与II类分子结合的肽比占据封闭槽的I类分子的肽要长——在十三到二十五个氨基酸的范围内。此外，对于II类MHC分子来说，锚定肽的关键氨基酸沿着结合槽分布，而不是聚集在两端。

4.I类MHC分子的抗原呈递

MHC I分子是细胞表面的广告牌，展示该细胞制造的蛋白质片段。免疫学家称这些为内源性蛋白。它们包括普通的细胞蛋白，如酶和结构蛋白，以及可能感染细胞的病毒和其他微生物编码的蛋白。例如，当病毒进入细胞时，它利用细胞生物合成机制产生病毒基因编码的蛋白。然后，这些病毒蛋白的样本与所有正常细胞蛋白的样本一起由I类MHC分子展示。因此，实际上，MHC I广告牌宣传了细胞内正在制造的所有蛋白质的样本。

人体几乎所有细胞都在其表面表达I类分子，尽管分子的数量因细胞而异。杀伤性T细胞（也称为细胞毒性淋巴细胞或CTLs）检查I类MHC分子展示的蛋白质片段。因此，几乎所有细胞都是一本“打开的书”，可以由CTLs检查以确定它是否被病原体入侵并应该被摧毁。一个典型的人类细胞在其表面大约有100,000个I类分子，它们在那里大约一天后，MHC广告牌被新的取代——因此I类MHC展示保持最新。

内源性蛋白被处理并装载到I类MHC分子上的方式非常有趣。当mRNA在细胞的细胞质中被翻译成蛋白时，经常会犯错误。这些错误可能导致生产出不正确折叠的无用蛋白。此外，蛋白质因正常磨损而受损。因此，为了确保我们的细胞不会充满有缺陷的蛋白，有缺陷或磨损的蛋白被送入细胞质中的蛋白破坏“机器”中，这些机器的功能类似于木屑机。这些蛋白木屑机被称为蛋白酶体，它们将蛋白质切割成肽。然后，这些肽中的大多数被进一步分解成单个氨基酸，这些氨基酸被重新用来制造新蛋白。然而，由蛋白酶体创造的一些肽由特定的转运蛋白（TAP1和TAP2）穿过膜进入内质网（ER）——这是一个大的、囊状的结构，大多数注定要运输到细胞表面的蛋白从这里开始它们的旅程。

一旦进入内质网，一些肽段被选中装载到I类MHC分子的凹槽中。我说“选中”，是因为，正如我们讨论的，不是所有的肽段都能适配。首先，一个肽段必须是正确的长度——大约九个氨基酸。此外，肽段两端的氨基酸必须与MHC分子凹槽两端的锚定氨基酸相容。显然，由蛋白酶体准备的“筹码”并非都具有这些特征，那些不符合的将被降解或运回内质网外的细胞质中。一旦I类MHC分子装载了肽段，它们就会前往细胞表面进行展示。因此，准备I类展示有三个主要步骤：蛋白酶体生成肽段，TAP转运蛋白将肽段运送到内质网，以及肽段与MHC I分子的凹槽结合。

在普通细胞中，如肝细胞和心肌细胞，蛋白酶体的主要功能是处理有缺陷的蛋白质。因此，你可以想象，这些细胞中的“切割器”并不太在意蛋白质是如何被切割的——它们只是随意切割。结果，一些肽段将适合MHC展示，但大多数不会。相比之下，在专门展示抗原的细胞，如巨噬细胞中，这种切割并不那么随机。例如，IFN-γ与巨噬细胞表面的受体结合上调了三种名为LMP2、LMP7和MECL1的蛋白质的表达。这些蛋白质取代了正常蛋白酶体机械中的三个“库存”蛋白质。这种替换的结果是，“定制”的蛋白酶体现在更倾向于在疏水或碱性氨基酸后切割蛋白质。你问为什么？因为TAP转运蛋白和MHC I分子都偏爱具有疏水或碱性C末端的肽段。因此，在抗原呈递细胞中，标准蛋白酶体被修改，以便它们能产生定制的肽段，从而提高I类展示的效率。

蛋白酶体对它们产生的肽段大小也不太在意，既然I类展示的神奇数字大约是九个氨基酸，你可能会想象内质网将充斥着无用的肽段，它们要么太长要么太短。然而，结果表明TAP转运蛋白对八到十六个氨基酸长的肽段具有最高的亲和力。因此，TAP转运蛋白筛选蛋白酶体产生的肽段，并优先运输那些具有正确C末端种类且长度大致正确的肽段。一旦候选肽段被运送到内质网，酶会修剪掉多余的N末端氨基酸，使肽段大小适合与I类MHC分子结合。

这个“切碎并展示”系统的一个重要特点是，蛋白酶体切碎的大多数蛋白质是结构上有缺陷的新合成蛋白质——而不是需要回收的旧的、磨损的蛋白质。因此，I类MHC分子展示的大多数肽段源自新合成的蛋白质，这使得免疫系统能够快速对感染做出反应。

5.II类MHC分子的抗原呈递

与I类MHC分子旨在向杀伤性T细胞展示蛋白质片段不同，II类MHC分子向辅助T细胞展示肽段。与几乎在每种细胞上都表达的I类MHC分子不同，II类分子仅在免疫系统的细胞上表达。这是有道理的。I类分子专门展示在细胞内制造的蛋白质，因此I类分子的普遍性为CTL提供了检查体内大多数细胞是否感染的机会。另一方面，II类MHC分子的功能就像广告牌，宣传细胞外发生的事情，提醒辅助T细胞注意危险。因此，执行这项任务所需的表达II类的细胞相对较少——只要足够在身体的各个部位采样环境即可。

构成II类MHC分子的两种蛋白质（称为α和β链）在细胞质中产生，并被注入内质网，在那里它们与一种名为不变链的第三蛋白质结合。这种不变链蛋白执行几个功能。首先，它位于MHC II分子的凹槽中，防止它在内质网中捡起其他肽段。这很重要，因为内质网充满了由蛋白酶体处理的内源性肽段，这些肽段被装载到I类MHC分子上。如果这些蛋白质片段被装载到II类分子上，那么I类和II类MHC分子将展示相同类型的肽段：那些由细胞内产生的蛋白质制成的。由于目标是让II类MHC分子展示来自细胞外的蛋白质片段，即外源性肽段，不变链执行了一个重要功能：它充当一个“伴娘”，确保“不适当的追求者”（内源性肽段）不会被MHC II分子在内质网中捡起。

不变链的另一个功能是引导II类MHC分子通过高尔基堆栈到细胞质中称为内体的特殊囊泡。正是在内体中，II类MHC分子装载肽段。目前的思考是，当II类MHC分子从内质网向内体行进时，细胞外悬挂的蛋白质被包含在一个吞噬体中，并被带入细胞。然后这个吞噬体与内体合并，内体中的酶将外源性蛋白质切碎成肽段。在此期间，内体酶也破坏了不变链的所有部分，除了实际上守卫MHC分子凹槽的CLIP片段。令人惊讶的是，尽管外源性蛋白质和不变链被内体中的酶切碎，II类MHC分子本身却毫发无损。这可能是因为MHC分子巧妙地折叠，使酶无法接触到它们最喜欢的切割位点。

与此同时，一种细胞蛋白HLA-DM也到达了内体，催化“占位符”CLIP的释放。这允许一个外源性肽段被装载到现在已经空的II类MHC分子的凹槽中。但HLA-DM不仅仅是踢出CLIP为肽段腾出空间。HLA-DM与潜在肽段竞争与II类MHC分子的结合，确保只有紧密结合的肽段才会被展示。最后，MHC加肽段复合物被运送到细胞表面进行展示。

重要的是要认识到I类和II类MHC分子有两个独立的装载位点和途径。正是这种装载位点和途径的分离，使得I类广告牌能够宣传细胞内部发生的事情（给杀伤性T细胞），而II类广告牌能够宣传细胞外部发生的事情（给辅助T细胞）。

6.抗原呈递细胞

在杀伤性T细胞能够杀死目标或辅助T细胞能够提供帮助之前，它们必须被激活。为此，一个T细胞必须识别由另一细胞表面的MHC分子呈递的相应抗原。但这还不够。它还必须接收到第二个共刺激信号。只有某些细胞装备了提供I类和II类MHC展示以及共刺激的能力。这些就是抗原呈递细胞（APCs）。

由于抗原呈递细胞的工作是激活杀伤性和辅助性T细胞，这些细胞本应该被命名为“T细胞激活细胞”。这将避免了与体内普通细胞的混淆，这些普通细胞不能激活T细胞，但它们确实使用I类MHC分子来呈递这些细胞内产生的抗原，以提醒杀伤性T细胞。你觉得免疫学家是不是就喜欢把事情弄得复杂？我有时这么认为。无论如何，为了保持清晰，请记住，“抗原呈递细胞”这个术语总是指那些能够提供T细胞激活所需的高水平MHC蛋白和共刺激分子的特殊细胞。

共刺激通常涉及抗原呈递细胞表面的一个名为B7的蛋白质，它“插入”T细胞表面的一个名为CD28的蛋白质。

已经确定了三种类型的抗原呈递细胞：活化的树突状细胞、活化的巨噬细胞和活化的B细胞。所有这些都属于白细胞，由于新的血细胞会不断产生，因此抗原呈递细胞（APCs）可以根据需要得到补充。

6.1.活化的树突状细胞

树突状细胞（DCs）具有特征性的星形形状，其名称来源于“树突”一词，该词通常用于描述神经细胞上的突起。需要注意的是，这些细胞与之前提到的浆细胞样树突状细胞（pDCs）非常不同——pDCs的主要功能是在病毒感染时产生大量的干扰素α和β。实际上，尽管它们被称为“树突状细胞”，静止的pDCs像B细胞和T细胞一样呈圆形。只有在它们被病毒感染激活后，才会呈现出树突状细胞的星形。树突状细胞曾被认为是一种稀奇现象。然而，现在人们认识到这些细胞是所有抗原呈递细胞中最重要的——因为树突状细胞可以通过激活原始T细胞来启动免疫反应。以下是其工作原理。

最初描述的树突状细胞是星形的“朗格汉斯”细胞，它们位于皮肤下方的组织中。然而，此后在全身各处都发现了树突状细胞。现在清楚的是，这些树突状细胞是哨兵细胞，它们位于代表我们第一道防线的上皮细胞屏障之下。在正常组织（未感染的组织）中，DCs类似于品酒师。尽管它们每小时可以吸收大约四倍于自身体积的细胞外液，但它们大多只是吸收后再排出。在这种“静止”状态下，DCs表达一些B7和相对较低水平的主要组织相容性复合体（MHC）分子在其表面。因此，它们不擅长向T细胞呈递抗原，尤其是向原始T细胞呈递。这是因为原始T细胞需要通过MHC-肽复合物进行广泛的受体交联以及强大的共刺激才能被激活。

如果发生微生物入侵，树突状细胞所在的组织变成了战场，树突状细胞将变得“活化”。DCs可以通过来自参与战斗的其他免疫系统细胞的信号被激活。例如，当中性粒细胞和巨噬细胞试图摧毁入侵者时，它们会释放肿瘤坏死因子（TNF），这种战斗细胞因子可以激活DCs。此外，病毒感染的细胞释放的干扰素α或β也可以触发DC的激活。最后，树突状细胞具有模式识别受体（例如，Toll样受体），它们用这些受体来识别入侵者广泛类别的特征性分子模式。这些模式识别受体接收到的信号在激活树突状细胞中可以发挥重要作用。

6.1.1.树突状细胞的迁移

当树突状细胞被战斗细胞因子激活，被垂死细胞释放的化学物质激活，被其模式识别受体的结合激活，或由这些信号的组合激活时，“品酒师”的生活方式会发生巨大变化。树突状细胞不再“品尝和吐出”。现在它“吞下”了它所吸收的东西。通常，一个DC在激活后在组织中停留大约六小时，收集战斗抗原的代表性样本。那时，吞噬作用停止，活化的树突状细胞离开组织，通过淋巴系统前往最近的淋巴结。正是其在激活时的迁移能力使得树突状抗原呈递细胞如此特别。

在静止的DC内部有大量的“储备”II类MHC分子。当一个静止的DC被激活并开始“成熟”时，这些II类MHC分子开始被战场的抗原装载。到DC到达目的地——通常需要大约一天的时间——这些装载了战斗抗原的II类MHC分子将在细胞表面显著展示。在旅途中，DC还上调其I类MHC分子的表达。因此，如果树突状细胞在战场被病毒感染，到它到达淋巴结时，病毒蛋白片段将展示在树突状细胞的I类MHC广告牌上。最后，在迁移过程中，DC增加了B7共刺激蛋白的产生。所以当它到达淋巴结时，成熟的树突状细胞拥有激活原始T细胞所需的一切：高水平的I类和II类MHC分子装载着适当的肽段，以及大量的B7蛋白。

现在，为什么你认为树突状细胞（DCs）在组织中广泛采样抗原后，在开始前往淋巴结的旅程时会停止采样呢？当然。树突状细胞对“前线”发生的情况取一个“快照”，并将这个图像带到淋巴结——那里是未激活的T细胞聚集的地方。在那里，旅行中的树突状细胞激活那些T细胞受体能够识别“图片”中的入侵者的未激活T细胞。战斗细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）触发DCs迁移到淋巴结的事实也完全合理。毕竟，你希望树突状细胞成熟，迁移到淋巴结，并只在战斗进行时呈现抗原。

一旦树突状细胞到达淋巴结，它大约只能存活一周。这种短暂的寿命乍一看可能显得奇怪。毕竟，这并没有给树突状细胞很长的时间与“正确”的未激活T细胞相遇，后者正在淋巴结中循环，寻找其相应的抗原。然而，树突状细胞每小时可以与数百甚至数千个T细胞相互作用，它们短暂的呈现寿命确保了树突状细胞携带的是最新的战斗快照。此外，在树突状细胞被激活但在开始旅行之前，它会产生特殊的细胞因子（趋化因子），这些因子鼓励称为单核细胞的白血细胞离开血液，进入组织，并变成树突状细胞。因此，激活的树突状细胞招募自己的替代品。这些新招募的DCs可以将战斗的最新图像带到淋巴结，因为战斗还在继续。

树突状细胞短暂寿命的另一个原因是我在第二讲中提到的，免疫反应的强度与攻击的严重程度成比例是非常重要的。树突状细胞的短暂寿命有助于实现这一点。以下是如何实现的。在微生物攻击期间，激活的T细胞数量将取决于将战斗消息带到附近淋巴结的成熟树突状细胞的数量。如果攻击较弱，战斗中的巨噬细胞产生的细胞因子相对较少，只有少数树突状细胞携带它们的货物被派遣。由于这些DCs一旦到达淋巴结就只活很短的时间，只有有限数量的T细胞将被激活——刚好足以应对少量的微生物入侵者。另一方面，如果感染严重，将产生许多战斗细胞因子，许多树突状细胞将被激活并迁移到附近的淋巴结，从血液中招募更多的DCs，激活更多的T细胞。因此，树突状细胞短暂寿命的一个结果是，在任何给定时刻淋巴结中的DCs数量将反映战斗现场的当前情况，免疫反应的强度将与感染的严重程度成比例。

所以，树突状抗原呈递细胞是哨兵细胞，它们在组织中采样抗原。如果有入侵，DCs会被激活并迁移到附近的淋巴结。在那里，它们通过向未激活的辅助T细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）呈递在战斗现场收集的抗原来启动适应性免疫反应。激活的DCs寿命短暂，这些细胞的快速更替确保了它们带到淋巴结的“图片”不断更新。此外，从组织中派遣的树突状细胞数量和招募的替代树突状细胞的数量将取决于攻击的严重程度。因此，免疫系统能够根据入侵所构成的危险程度作出相应的反应。你能想象出一个更巧妙的系统吗？我不这么认为！树突状细胞被归类为先天免疫系统的一部分，因为它们的受体是“硬连线”的，不像B细胞和T细胞那样“可适应”。然而，正如你现在肯定理解的，DCs实际上充当先天和适应性系统之间的“桥梁”。

6.2.激活的巨噬细胞

巨噬细胞也是哨兵细胞，它们守卫着我们身体暴露于外界的区域。它们可以作为垃圾收集器、抗原呈递细胞或凶猛的杀手——这取决于它们所处微环境的信号。在静止状态下，巨噬细胞擅长整理，但在抗原呈递方面并不擅长。这是因为巨噬细胞只有在被IFN-γ等战斗细胞因子激活，或者它们的模式识别受体被入侵病原体结合后，才表达足够的MHC和共刺激分子以作为抗原呈递细胞。

因此，巨噬细胞与树突状细胞相似，它们只在有危险的东西需要呈递时才有效地呈递抗原。然而，重要的是要认识到树突状抗原呈递细胞不杀人，巨噬细胞不旅行。实际上，DCs可以被描绘成不带武器的“摄影记者”，他们拍摄战斗的快照，然后离开战场去提交他们的报告。相比之下，巨噬细胞是全副武装的士兵，必须站立战斗。毕竟，巨噬细胞是我们早期防御入侵者的主要武器之一。尽管如此，它们缺乏流动性提出了一个有趣的问题：如果激活的巨噬细胞不能旅行到处女T细胞所在的淋巴结，那么激活的巨噬细胞呈递抗原的能力有什么用呢？答案在这里。

一旦T细胞被树突状细胞激活，它们就离开淋巴结，通过血液循环，并进入发炎的组织以帮助战斗。然而，这些“有经验的”T细胞必须不断重新刺激。否则，它们会认为战斗已经胜利，它们会回到静止状态或因忽视而死亡。这就是激活的巨噬细胞的用武之地。在组织中，巨噬细胞充当“加油站”，保持有经验的T细胞激活，使它们可以继续参与战斗。因此，成熟的树突状细胞激活未激活的T细胞，而激活的组织巨噬细胞主要功能是重新刺激有经验的T细胞。

6.3.激活的B细胞

第三种抗原呈递细胞是激活的B细胞。未激活的B细胞在抗原呈递方面并不擅长，因为它只表达低水平的II类MHC分子和很少或没有B7。然而，一旦B细胞被激活，其表面的II类MHC分子和B7蛋白的水平就会戏剧性地增加。因此，有经验的B细胞能够作为Th细胞的抗原呈递细胞。B细胞在感染的初始阶段不作为APCs发挥作用，因为那时它们还是天真的——它们还没有被激活。然而，在感染过程的后期或在随后的感染中，有经验的B细胞呈递的抗原发挥着重要作用。这是因为B细胞比其他APCs有一个巨大的优势：B细胞可以集中抗原以供呈递。在B细胞的受体与其相应的抗原结合后，BCR加抗原的整个复合物从细胞表面被移除并拖入细胞内。在那里，抗原被处理，装载到II类MHC分子上，并被运输回细胞表面以供呈递。

B细胞受体对抗原具有高亲和力，因此它们像“磁铁”一样，收集抗原以呈现给Th细胞。由于在Th细胞被激活之前必须有一定数量的T细胞受体被呈现的抗原交联，据估计，在抗原相对较少的情况下，激活的B细胞比其他抗原呈递细胞（APCs）在激活辅助T细胞方面具有100至10,000倍的优势。B细胞呈现抗原也非常迅速。从B细胞受体捕获抗原到通过II类MHC分子在细胞表面展示抗原，不到半小时的时间就会过去。总之，当首次遇到入侵者时，所有能够识别该特定入侵者的B细胞都是未经激活的，因此重要的APCs是激活的树突状细胞。然后，在战斗进行的同时，前线的激活巨噬细胞向战斗中的T细胞呈现抗原，以保持它们的活力。在感染后期，或者如果再次遇到相同的入侵者，经验丰富的B细胞是非常重要的APCs——因为它们可以通过集中少量抗原进行呈现，迅速激活辅助T细胞。

7.I类MHC呈递的逻辑

要真正理解为什么抗原呈递是大自然最伟大的“发明”之一，我们需要稍微思考一下这一惊人活动背后的逻辑。首先，我们需要问一个问题：为什么要进行MHC呈递？为什么不让T细胞受体像B细胞受体那样识别未呈递的抗原？这是一个真正的两分问题，因为我们讨论的是两种非常不同的展示：I类和II类。所以让我们逐一检查这些问题。

I类呈递的一个原因是将杀手T细胞的注意力集中在感染的细胞上，而不是血液中和组织中的病毒和其他病原体上。只要病原体停留在我们的细胞外，抗体就可以标记它们以供专业吞噬细胞破坏，并可以与它们结合并阻止它们引发感染。由于每个浆细胞B细胞每秒可以泵出约2,000个抗体分子，这些抗体是“便宜”的武器，对细胞外入侵者非常有效。然而，一旦微生物进入细胞，抗体就无法触及它们。当这种情况发生时，就需要杀手T细胞——专门设计用来破坏感染细胞的高科技、“昂贵”的武器。杀手T细胞需要识别感染细胞上由I类MHC分子呈递的抗原，这确保了CTL不会浪费时间去攻击细胞外的入侵者——这些入侵者通常可以被抗体非常有效地处理。

此外，让未呈递的抗原信号T细胞杀伤将极其危险。想象一下，如果未感染的细胞碰巧有死病毒的碎片粘附在它们的表面，杀手T细胞识别了这种未呈递的抗原并杀死了那些无辜的旁观者细胞。那当然不行。

I类展示之所以如此重要，另一个原因是大多数在病原体感染的细胞中产生的蛋白质都留在细胞内，从未到达细胞表面。因此，没有I类展示，许多病原体感染的细胞将不会被杀手T细胞检测到。事实上，I类MHC展示的神奇之处在于，原则上，每个入侵病原体的蛋白质都可以被切碎并由I类MHC分子展示给杀手T细胞查看。

最后，由于它们的受体识别未被片段化和呈递的“天然”抗原，B细胞实际上处于劣势。原因是大多数蛋白质必须折叠才能正常发挥作用。由于这种折叠，许多B细胞受体可能识别的表位无法查看——因为它们位于折叠蛋白质分子的内部。相比之下，当蛋白质被切碎成短片段并由I类MHC分子呈递时，表位无法对杀手T细胞隐藏。

因此，I类MHC呈递的逻辑很容易理解，但为什么MHC分子如此多态性？毕竟，在人类群体中存在如此多的不同形式，以至于我们大多数人继承了六种不同的I类分子的基因。这看起来有点过分，不是吗？

好吧，假设只有少数几种不同的I类MHC蛋白。现在想象一下，如果病毒发生突变，以至于它的肽段无法与这些MHC I分子中的任何一个结合。这样的病毒可能会消灭整个人类群体，因为没有杀手T细胞可以被激活来破坏病毒感染的细胞。因此，多态性MHC分子至少给群体中的一些人提供了在狡猾病原体攻击中生存的机会。

好的，但我们为什么会有六种I类MHC蛋白的基因呢？这似乎很多，特别是考虑到I类MHC蛋白是如此的多态性。答案是“拥有”多达六种不同的I类MHC分子的可能性增加了我们每个人，个体而言，至少有一种I类MHC分子可以适应给定病原体的蛋白质片段的概率。事实上，感染HIV-1并继承了最大数量不同I类MHC分子（六种）的人平均寿命明显长于只有五种或更少不同I类分子基因的个体。这里的思考是，随着HIV-1的突变，拥有更多的不同I类分子增加了突变病毒蛋白可以被呈递的概率。为什么是六种，而不是十种I类MHC分子的基因？我不知道！

8.II类MHC呈递的逻辑

好的，I类MHC呈递非常有意义。但是II类呈递呢？乍一看，这种双重展示（I类和II类）可能看起来过于复杂。然而，必须理解的是，许多病原体不感染人类细胞：它们很高兴在我们的细胞外在我们的组织或血液中生活和繁殖。如果抗原呈递细胞只能展示它们感染的病原体产生的蛋白质，那么关于许多最危险微生物的情报就永远不会到达淋巴结中的指挥中心。通过使用II类MHC分子在前线宣传总环境的样本，可以向辅助T细胞提供关于所有类型入侵者的情报。

但是辅助T细胞不能只是识别未呈递的抗原吗？毕竟，它们不是杀手，所以没有旁观者杀戮的问题。当然，这是真的，但这里仍然有一个安全问题。抗原呈递细胞只在战斗进行时才有效地呈递抗原，辅助T细胞被筛选以确保它们不会对我们自己的蛋白质产生反应。因此，辅助T细胞和抗原呈递细胞都必须“同意”发生了入侵，辅助T细胞才能被激活。所以，辅助T细胞只识别呈递的抗原的要求确保了部署潜在致命的适应性免疫系统的决定不是由单个细胞做出的。

同样，像I类分子一样，II类分子呈递蛋白质的小片段。因此，在呈递期间辅助T细胞可以“看到”的目标数量远远超过在大型折叠蛋白质中可供查看的数量。这种扩大的目标数量的后果是更强烈、更多样化的免疫反应，许多不同的辅助T细胞将被激活——辅助T细胞的受体识别构成入侵者抗原的许多不同的表位。

9.交叉呈递

尽管I类和II类途径的分离是“规则”，但已经显示，某些亚群的抗原呈递细胞能够摄取外源性抗原并将它们送入I类途径，以便由I类MHC分子呈递。这种违反I类展示的非法使用被称为交叉呈递。其理念是，如果一个聪明的病原体（例如，病毒）找到了避免感染抗原呈递细胞的方法，但仍然能在身体的其他细胞中感染和繁殖，交叉呈递将给免疫系统一个激活针对该病原体的CTLs的机会。到目前为止，控制交叉呈递的规则和涉及的机制尚未明确定义。此外，尚不清楚从APC外部摄取的抗原由I类MHC分子交叉呈递对正常人体免疫系统的功能是否重要。

10.非经典MHC分子和脂质呈递

I类和II类MHC分子被称为经典MHC分子。因此，正如你所能预料的，也存在非经典MHC分子。其中研究得最好的是CD1蛋白家族。这些非经典MHC分子在结构上类似于I类MHC分子，它们由一个长的重链蛋白组成，与β2-微球蛋白配对。然而，与具有适合结合短肽的凹槽的经典MHC分子不同，CD1非经典MHC分子具有结合脂质的正确形状。CD1分子可以从细胞内的不同区域“采样”脂质，并能在抗原呈递细胞的表面呈递这些分子，从而激活T细胞。因此，人们推测这些非经典MHC分子为T细胞提供了一种检查细胞脂质组成的途径，就像I类MHC分子允许T细胞检查细胞的蛋白质一样。

在免疫学中，似乎每条规则都有一个例外，这里的规则是T细胞只识别由I类和II类MHC分子呈递的蛋白质片段。显然，CD1向T细胞呈递脂质是对这一规则的例外。然而，目前尚不清楚脂质呈递对免疫防御的重要性。因此，我将“坚持规则”，即T细胞只识别蛋白质抗原。然而，请注意，随着对CD1呈递的脂质进行更多研究，这种情况可能会改变。

11.MHC蛋白和器官移植

除了在抗原呈递中的自然作用外，MHC分子在器官和组织移植的非自然环境中也很重要。移植研究实际上始于20世纪30年代，涉及小鼠肿瘤的实验。在那些日子里，肿瘤通常是通过在小鼠皮肤上摩擦一些可怕的化学物质，然后等待很长时间才能发展出肿瘤。由于制造这些肿瘤非常麻烦，生物学家希望在小鼠死亡后能保持肿瘤细胞存活以供研究。他们通过将一些肿瘤细胞注射到另一只健康的小鼠体内来实现这一点，在那里细胞将继续生长。然而，他们观察到，只有在供体和受体来自同一近交系小鼠时，肿瘤细胞才能成功移植。而且，品系越近交，移植存活的机会越好。这为创造许多今天免疫学家依赖的近交小鼠品系提供了动力。

一旦近交小鼠品系可用，免疫学家开始研究将正常组织从一个鼠标移植到另一个鼠标。他们立即注意到，如果将一小块皮肤从一只小鼠移植到另一只小鼠的皮肤上，只要两只小鼠来自同一近交品系，新皮肤就保持健康的粉红色并继续生长。相比之下，当这个实验在非近交小鼠上进行时，移植的皮肤在几小时内变白（因为血液供应被切断）并且总是死亡。免疫学家认为这种立即的移植排斥一定是由于某种遗传不兼容性，因为它不会发生在具有相同基因的近交小鼠身上。为了确定涉及组织兼容性（组织相容性）的基因，免疫学家培育小鼠，创造了只有几个基因不同的品系，但这些品系仍然不适用于组织移植。每当他们进行这些实验时，他们不断识别出一组位于小鼠17号染色体上的复杂基因——他们最终称之为“主要组织相容性复合体”或MHC。

因此，我们在抗原呈递背景下讨论的MHC分子正是导致移植器官立即排斥的分子。结果发现，杀手T细胞对“外来”的MHC分子特别敏感，当它们看到这些分子时，它们会攻击并杀死表达这些分子的细胞。它们最喜欢的目标之一是构成捐赠器官内血管的细胞。通过破坏这些血管，CTLs切断了移植器官的血液供应，通常导致其死亡。因此，移植外科医生试图匹配具有相同MHC分子的供体和受体。然而，找到这样的匹配很困难。事实上，据估计，如果你能够接触到1000万个与你无关的个体捐献的器官，你找到与你所有I类和II类MHC分子完全匹配的机会只有大约50%。因此，MHC分子的多样性，在保护我们免受新的或突变入侵者侵害方面非常重要，为器官移植创造了一个真正的问题。显然，免疫系统并没有考虑到器官交换的演变！

12.总结图

您会注意到，我们的摘要图现在包括抗原呈递细胞及其MHC和B7分子。

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I类MHC分子充当展示牌，展示细胞内部发生的情况。例如，当病毒侵染细胞时，它会利用该细胞的生物合成机制来产生病毒蛋白。这些蛋白质中的一些被蛋白酶体切割成小片段（肽），并由TAP转运蛋白携带进入内质网（ER）。在那里，肽被I类分子“面试”。那些长度大约为九个氨基酸，并在其末端具有适当氨基酸的肽会被结合在I类MHC分子的凹槽中，并被运输到细胞表面。通过扫描那里展示的MHC I-肽复合物，杀伤性T细胞可以窥视细胞内部，以确定它是否被感染并应该被摧毁。II类MHC分子也是广告牌，但它们被设计用来提醒辅助T细胞正在进行战斗。II类分子在ER中组装，就像I类分子一样，但由于不变链蛋白占据了它们的结合凹槽，II类分子不在ER中捡拾肽。相反，II类-不变链复合物被运输出ER并进入另一个称为内体的细胞区域。在那里，它们与通过吞噬作用进入细胞的蛋白质相遇，并被酶切割成肽。这些肽随后取代了一直守护II类分子凹槽的不变链，MHC-肽复合物被运输到细胞表面，供Th细胞展示。通过这种巧妙的机制，II类分子捡拾来自细胞外的蛋白质衍生的肽，但避免了来自细胞内制造的蛋白质的肽。MHC分子展示蛋白质片段比展示完整蛋白质有几个优势。首先，大多数病毒蛋白通常隐藏在被感染的细胞内部，不会出现在细胞表面。因此，除非被I类MHC分子宣传，否则这些蛋白质永远不会被杀伤性T细胞看到。此外，由于蛋白质折叠可以隐藏蛋白质的大部分，将蛋白质切割成小肽可以揭示许多在完整蛋白质中无法接触的潜在T细胞靶标。因此，MHC展示大大增加了CTL识别被感染细胞和辅助T细胞被提醒微生物攻击的可能性。I类和II类MHC分子都非常多态性，人类拥有这两类MHC分子的多个基因。因此，你的MHC分子很可能能够展示来自大多数病原体的肽，并且至少有一些人群中的人拥有能够展示来自任何病原体的肽的MHC分子。抗原呈递细胞是特殊的免疫系统细胞，可以提供I类和II类MHC展示以及共刺激。在攻击的初始阶段最重要的抗原呈递细胞是树突状细胞，因为这种细胞可以激活原始T细胞。当DC在战场现场检测到危险信号时，它开始成熟，并携带其战斗抗原的货物迁移到附近的淋巴结。在那里，树突状细胞使用II类MHC分子展示它在组织中收集的蛋白质片段，使用I类MHC分子展示可能在战场现场感染树突状细胞的病毒或细菌制造的蛋白质片段。通过这种方式，树突状细胞有效地拍摄了前线正在发生的事情的快照，将其带到T细胞丰富的地方，然后进行“展示和讲述”，以激活T细胞。

巨噬细胞在被危险信号激活后，也可以作为抗原呈递细胞。然而，激活的巨噬细胞不会前往淋巴结呈递抗原。它们留在组织中与入侵者战斗。因此，巨噬细胞在适应性免疫系统被激活后呈递抗原最有用。那时，组织中激活的巨噬细胞可以保持经验丰富的T细胞的活性，延长它们有效对抗入侵者的时间。激活的B细胞是第三种抗原呈递细胞，但同样，这些细胞在启动对新入侵者的适应性反应中并不有用。原因是B细胞在能作为抗原呈递细胞之前，必须先被辅助T细胞激活——而Th细胞必须等待被树突状细胞激活。因此，B细胞直到适应性免疫反应已经启动后才“获得认证”成为抗原呈递细胞。尽管如此，一旦被激活，B细胞比DC和巨噬细胞有一个巨大的优势：B细胞可以使用它们的受体作为“抗原收集器”，集中少量抗原呈递给辅助T细胞。因此，在初次感染的相对后期或同一攻击者随后感染的早期，B细胞作为抗原呈递细胞发挥着重要作用。

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