B 细胞和抗体

B细胞及其产生的抗体是适应性免疫系统的一部分。B细胞在能够产生抗体之前必须被激活。“故障安全”机制有助于防止不适当的B细胞激活，克隆选择原则确保只有那些能够制造出对抗入侵者的适当抗体的B细胞被动员起来。一个“混合搭配”方案被用来构建编码B细胞抗体的基因，而在攻击过程中，B细胞可以升级他们产生的抗体，以发起更有针对性的防御。

1.引言

像细菌和病毒这样的微生物总是在变异。正如细菌的突变可以使它们对某些抗生素产生抗性，突变也可以以使微生物更能抵抗免疫防御的方式改变它们。当这种情况发生时，免疫系统必须“适应”通过产生新的对抗武器来阻止突变的微生物接管。实际上，数百万年来一直在进行一场棋局，动物的免疫系统不断升级以应对微生物攻击者所展示的新武器。免疫系统最引人注目的升级始于大约2亿年前，当时在鱼类中，进化导致了所谓的“终极防御”的前身——一个如此适应性强的系统，原则上可以保护免受任何可能的入侵者。这种防御，即适应性免疫系统，在人类中达到了最复杂的形态。事实上，如果没有能够识别并适应以应对不寻常入侵者的免疫系统，人类生活将不可能存在。在这次讲座中，我们将重点关注适应性免疫系统中最重要的组成部分之一：B细胞。像所有其他血细胞一样，B细胞在骨髓中诞生，它们源自干细胞。在一个人的一生中，每天大约产生10亿个B细胞，所以即使是像我这样的老人也有很多新制造的B细胞。在骨髓中的早期，B细胞选择编码构成其B细胞受体（BCR）的两种蛋白质的基因片段，然后这些受体在B细胞表面就位。抗体分子与B细胞受体几乎相同，只是它缺少锚定BCR到细胞外的重链尖端的蛋白质序列。缺少这个锚，抗体分子被导出B细胞，并且可以自由地在体内游走以执行其功能。

2.B细胞受体

我想告诉你一些关于选择基因片段以制造B细胞受体的过程。我认为你会发现它很有趣——特别是如果你喜欢赌博。BCR由两种蛋白质组成，重链（Hc）和轻链（Lc），每种蛋白质都由基因编码，这些基因是由基因片段组装而成的。构成最终Hc基因的基因片段位于第14号染色体上，每个B细胞都有两个第14号染色体（一个来自母亲，一个来自父亲）。这提出了一点问题，因为正如我们之前讨论的，每个B细胞只制造一种抗体。因此，因为有两组Hc片段，有必要“沉默”第14号染色体上的片段，以防止B细胞制造两种不同的Hc蛋白质。当然，大自然本可以选择让一个染色体成为“假的”，这样另一个就总是被使用的那一个——但她没有。那太无聊了！相反，她想出了一个更精彩的方案，我将其想象为一场纸牌游戏，两个染色体作为玩家。这是一场“胜者为王”的游戏，每个玩家都试图重新排列其纸牌（基因片段），直到找到有效的排列。第一个做到这一点的玩家获胜。

在这个纸牌游戏中，参与者首先各自选择一个可能的D和J片段，并通过删除它们之间的DNA序列将它们连接起来。然后选择众多V片段中的一个，并将这个“纸牌”连接到DJ片段上，同样通过删除它们之间的DNA。紧挨着J片段的是一系列基因片段（CM、CD等），它们编码各种恒定区域。默认情况下，用于制造初始BCR的是IgM和IgD的恒定区域，仅仅因为它们是首选。免疫学家称这些连接在一起的基因片段为“基因重排”，但实际上更多的是关于剪切和粘贴，而不是重新排列。不管怎样，所选的V、D和J片段以及恒定区域片段最终都会在染色体上相邻排列。

蛋白质翻译在核糖体遇到三个终止密码子之一时停止。因此，如果基因片段没有正确连接（即不在正确的阅读框架内），蛋白质翻译机制将遇到终止密码子，并在重链的中间终止蛋白质组装。如果发生这种情况，结果将是一个无用的蛋白质片段。实际上，你可以计算出每个参与者只有大约九分之一的机会组装出一个能产生全长Hc蛋白的成功基因片段组合。免疫学家称这样的基因片段组合为“产生性重排”。如果其中一个染色体最终形成了产生性重排，那么这个染色体将被用来构建获胜的Hc蛋白。然后这个重链蛋白被运输到细胞表面，向失败的染色体发出信号，表明游戏结束。信号是如何发送的，以及它如何停止其他染色体上的基因片段重排的细节尚待发现。然而，人们认为这可能与改变失败染色体上的DNA构象有关——使其不再对剪切和粘贴机制可访问。

由于每个参与者只有大约九分之一的成功机会，你可能会想知道如果两个染色体都未能组装出导致产生性重排的基因片段会发生什么。好吧，B细胞会死亡。没错，它自杀了！这是一个高风险的游戏，因为不能表达受体的B细胞完全没有用。

如果重链重排是产生性的，那么幼年B细胞会增殖一段时间，然后轻链玩家上场。他们的游戏规则与重链游戏相似，但有一个额外的测试必须通过才能获胜：完成的重链和轻链蛋白必须能够正确地结合在一起，以形成一个完整的抗体。如果B细胞未能成功重排重链和轻链，或者Hcs和Lcs没有正确匹配，B细胞就会自杀。

这场竞赛的结果是，尽管一个B细胞可以在其表面展示多达100,000个BCRs，但每个成熟的B细胞只产生一种BCR或抗体，由一种Hc和Lc组成。尽管如此，因为每个B细胞的最终Hc和Lc基因都是通过混合和匹配策略制造的，不同B细胞上的受体如此多样化，以至于总的来说，我们的B细胞可能能够识别任何可能存在的有机分子。当你考虑到可能存在的分子数量时，这样一个简单的方案能够创造出如此多样性，真是令人叹为观止。

3.BCR信号是如何传递的

免疫学家称特定B细胞受体识别的抗原为其认知抗原，而BCR实际结合的抗原的微小区域称为其表位。例如，如果一个B细胞的认知抗原碰巧是流感病毒表面的一个蛋白，表位将是BCR实际结合的该蛋白的部分（通常是六到十二个氨基酸）。当BCR识别到与其匹配的表位时，它必须将这种识别信号传递给B细胞的细胞核，在那里可以开启或关闭参与激活B细胞的基因。但是，这个BCR“天线”是如何向细胞核发送信号，表明它已经找到了它的表位呢？乍一看，这似乎可能是个问题，因为，正如你从这个图中看到的，穿过细胞膜进入细胞内部的重链部分只有几个氨基酸的长度——太短了，无法进行严肃的信号传递。

为了让BCR的外部部分能够传递它所看到的信息，B细胞配备了两个辅助蛋白，即Igα和Igβ，它们与重链蛋白结合并延伸到细胞内部。因此，完整的B细胞受体实际上有两个部分：一个是细胞外识别抗原但不能传递信号的Hc/Lc部分，另一个是能够传递信号但对细胞外部发生的事情完全无感的Igα和Igβ蛋白。

为了产生激活信号，必须在B细胞表面将许多BCR聚集在一起。当BCR以这种方式聚集时，免疫学家说它们被交联了——尽管这些受体并没有真正连接在一起。例如，当B细胞受体与一个在单个抗原上多次出现的表位结合时，B细胞受体就可以聚集（例如，一个蛋白质中有一个氨基酸序列重复多次）。

BCRs的交联也可以在BCRs与入侵者表面上紧密排列的个别抗原上的表位结合时发生。实际上，大多数细菌、病毒和寄生虫的表面由少数几种蛋白质的许多副本组成。因此，如果B细胞的受体能识别这些蛋白质上的一个表位，就可以聚集大量的BCRs。事实上，交联的需求是B细胞专注于共同敌人的一种方式。最后，B细胞受体也可以通过结合聚集在一起的抗原上的表位（例如，蛋白质的聚集）而被聚集在一起。无论通过何种方式实现，B细胞受体的交联对B细胞的激活至关重要。原因如下。

Igα和Igβ蛋白的尾部与细胞内的信号分子相互作用。当这些相互作用在某个区域集中时，就会启动一个酶促链反应，向细胞核发送一个消息，称“BCR已参与”。发送此消息的关键是让大量的Igα和Igβ分子聚集在一起——这正是交联B细胞受体所做的事情。BCRs的聚集带来了足够的Igα和Igβ分子，从而触发了发送“BCR已参与”信号的链反应。因此，BCR交联是关键。

你还记得上一堂课提到的，补体蛋白的片段可以结合到（吞噬）入侵者。这个标签表明入侵者已被先天免疫系统识别为危险，并邀请先天系统的角色，如巨噬细胞，来摧毁被吞噬的入侵者。结果表明，被补体片段吞噬的抗原也可以警告适应性免疫系统。以下是如何实现的。

除了B细胞受体及其相关的信号分子外，B细胞表面还有另一种蛋白质可以在信号传递中发挥重要作用。这种蛋白质是一个受体，可以结合到装饰入侵者的补体片段。因此，对于一个被吞噬的抗原，B细胞上有两个受体可以结合到抗原：BCR识别抗原上特定的表位，补体受体识别“装饰”。当这种情况发生时，被吞噬的抗原就像一个“夹子”，将B细胞表面的BCR和补体受体聚集在一起。

当BCR和补体受体被吞噬的抗原聚集在一起时，BCR发出的信号会大大增强。实际上，这意味着需要聚集的BCR数量以向细胞核发送“受体参与”信号至少减少了100倍。由于补体受体对信号传递有如此显著的影响，因此被称为共受体。这种共受体的功能在攻击的初始阶段尤为重要，当时可用于交联B细胞受体的抗原数量有限。B细胞的共受体识别被吞噬的入侵者，使B细胞对先天系统已经识别为危险的抗原极为敏感。这是先天系统“指导”功能的绝佳例子。实际上，是否认为入侵者危险通常是由先天系统而非适应性系统决定的。

4.B细胞的激活

为了产生抗体，B细胞首先必须被激活。从未通过遇到其同源抗原而被激活的B细胞被称为幼稚或未激活的B细胞。一个例子是能够识别天花病毒但恰好存在于从未接触过天花的人体内的一个B细胞。相比之下，已经遇到其同源抗原并被激活的B细胞被称为有经验的B细胞。幼稚B细胞可以通过两种方式被激活以保护我们免受入侵者的侵害。一种是完全依赖于辅助T细胞（T细胞依赖性激活），另一种则或多或少独立于T细胞帮助（T细胞独立性激活）。

4.1.T细胞依赖性激活

激活一个幼稚B细胞需要两个信号。第一个是B细胞受体及其相关信号分子的聚集。然而，仅仅让受体交联并不足以完全激活一个B细胞——需要第二个信号。免疫学家称这为共刺激信号。在T细胞依赖性激活中，这个第二个信号由辅助T（Th）细胞提供。研究得最好的共刺激信号涉及B细胞和Th细胞之间的直接接触。在激活的辅助T细胞表面有称为CD40L的蛋白质。如果B细胞的受体已经被交联，并且如果CD40L插入（连接）到B细胞表面的一个名为CD40的蛋白质，那么这个B细胞将被激活。

这两种蛋白，CD40和CD40L之间的相互作用，对于B细胞激活显然非常重要。人类如果在这两者中任何一个蛋白存在遗传缺陷，将无法启动依赖T细胞的抗体防御。

4.2.T细胞独立激活

在对某些抗原的响应中，未经活化的B细胞也可以在几乎没有T细胞帮助的情况下被激活。这种激活模式被称为T细胞独立。这些抗原的共同点是它们具有重复的表位，能够交叉连接大量的B细胞受体。一个很好的例子是许多细菌细胞表面发现的糖类抗原。一个碳水化合物分子由许多重复的单元组成，就像一串珠子。如果每个“珠子”被BCR识别为其表位，那么这串珠子就能聚集许多BCR。如此大量的BCR交叉连接可以部分替代CD40L的共刺激作用，并能导致B细胞增殖。但要完全激活并产生抗体，一个未活化的B细胞必须接收到第二个信号。

对于T细胞独立激活来说，这个第二“钥匙”是一个明确的危信号——一个清楚的攻击迹象。例如，除了它们的BCRs，B细胞还表达Toll样受体（TLRs），这些TLRs可以向B细胞发出危险警告，并提供T细胞独立激活所需的第二个钥匙。重要的是，如果一个B细胞有能够识别具有重复表位的分子的BCRs，比如你自己的DNA，它可能会增殖，但幸运的是，不会生产出抗DNA抗体。原因是你的免疫系统并没有与你自己的DNA作战，所以不会有危险信号提供必要的共刺激。另一方面，如果先天免疫系统正在对抗细菌感染，而一个B细胞的受体识别了细菌入侵者表面的具有重复表位的碳水化合物抗原，那么这个B细胞将产生抗体——因为战场的危险信号可以提供完全B细胞激活所需的第二个钥匙。当然，正如T细胞依赖激活一样，T细胞独立激活也是抗原特异性的：只有那些受体能够识别重复表位的B细胞才会被激活。

T细胞独立激活的一个优势是B细胞可以立即投入战斗，而不必等待辅助性T细胞被激活。结果是抗体反应更快。大多数未经T细胞帮助激活的B细胞位于脾脏中。这些“无助”的B细胞可以通过制造识别细菌多糖胶囊上表位的IgM抗体，迅速防御如肺炎链球菌等细菌。这种T细胞独立激活的重要性在于，脾脏被切除的人类感染肺炎链球菌和其他包膜细菌的风险很高。

这里还有另一个重要的事情发生。辅助性T细胞只识别蛋白质抗原——由II类MHC分子呈递的肽段。所以如果所有B细胞激活都需要T细胞帮助，整个适应性免疫系统将只关注蛋白质。这不太好，因为许多常见的入侵者在其表面有碳水化合物或脂肪，而这些在人类细胞表面是找不到的。因此，这些碳水化合物和脂肪是免疫系统识别的极好目标。所以允许一些抗原在没有T细胞帮助的情况下激活B细胞是非常好的：它增加了适应性免疫系统可以反应的抗原范围，不仅包括蛋白质，还包括碳水化合物和脂肪。

4.3.B细胞激活的逻辑

你可能会问自己：为什么B细胞激活需要两个信号？如果B细胞激活只需要其受体的交叉连接，事情会不会更快一些？是的，这可能会加快抗体生产的速度，但也太危险了。由于B细胞受体的多样性，它们可以识别的东西几乎没有限制——包括我们自己的蛋白质、碳水化合物和脂肪。大多数能够识别我们自己分子的B细胞在骨髓中出生后不久就被消除（关于这一点在第9讲中会有更多内容）。然而，这个筛选过程不是100%有效的，循环中存在可能引起自身免疫病的自反应性B细胞，如果它们产生抗体（自身抗体）。为了防止这种可能性，有一个故障安全机制，只有在真正危险时才允许B细胞激活。这就是第二个信号的来源。对于T细胞依赖激活，B细胞和Th细胞必须达成一致，确认存在威胁，B细胞才能接收到这个第二信号。对于T细胞独立激活，第二信号是入侵的明确迹象——一个危险的情况，这证明了B细胞激活是合理的。

4.4.多克隆激活

除了T细胞依赖和T细胞独立激活B细胞之外，还有一种“不自然”的B细胞激活方式。在这种情况下，抗原，通常称为丝裂原，结合到B细胞表面不是B细胞受体的分子上，并将这些分子聚集在一起。当这种情况发生时，与这些分子相关的BCRs也可以被聚集。与T细胞依赖和T细胞独立激活不同，这种多克隆激活不依赖于BCR识别的同源抗原——BCR只是顺便搭车。通过这种方式，许多具有不同特异性的不同B细胞可以被单一的丝裂原激活。事实上，丝裂原是免疫学家最喜欢的工具，因为它们可以同时激活许多B细胞，使得研究激活期间发生的事件变得更容易。

丝裂原的一个例子是构成某些寄生虫表面的高重复结构。在寄生虫感染期间，构成这些结构的分子可以结合到B细胞表面的受体（丝裂原受体）上并聚集它们。当丝裂原受体以这种方式聚集时，细胞的BCRs也被拖在一起。结果是B细胞的多克隆激活。但为什么免疫系统会通过激活BCRs甚至不识别寄生虫的B细胞来对寄生虫攻击做出反应呢？答案是这不是免疫系统设计要做的！通过激活一群将产生无关抗体的B细胞，寄生虫试图分散免疫系统对手头工作的注意力——摧毁寄生虫入侵者。所以丝裂原对B细胞的多克隆激活实际上是免疫系统出错的一个例子——这是我们将在另一堂课中详细讨论的主题。

5.类别转换

一旦B细胞被激活，它们就准备好进入生命的下一个阶段：成熟。成熟大致可以分为三个步骤：类别转换，即B细胞可以改变它产生的抗体类别；体细胞超突变，即B细胞受体的重组基因可以发生突变，以增加BCRs对其同源抗原的亲和力；以及“职业决定”，在这个过程中，B细胞决定是成为一个抗体工厂（浆细胞）还是记忆B细胞。这些成熟步骤的确切顺序各不相同，有些B细胞可能完全跳过一个或多个步骤。

当一个未活化的B细胞首次被激活时，它主要产生IgM抗体——默认的抗体类别。B细胞也可以产生IgD抗体。然而，IgD抗体只占人体循环抗体的一小部分，目前尚不清楚它们是否真的在免疫防御中执行任何重要功能。你记得抗体的类别是由其重链的恒定（Fc）区域决定的——如果你愿意，可以认为是抗体分子的“尾部”。有趣的是，相同的重链信使RNA被用来制造IgM和IgD，但mRNA的剪接方式不同，一种方式产生M型恒定区域，另一种方式产生D型恒定区域。

随着B细胞的成熟，它有可能将其产生的抗体类别从IgM转换为其他抗体类别之一：IgG、IgE或IgA。在染色体14上编码IgM恒定区域的基因片段旁边，是IgG、IgE和IgA的恒定区域片段。因此，B细胞要转换其类别，所要做的就是剪掉IgM恒定区域的DNA，并粘贴上其他恒定区域之一（删除中间的DNA）。允许这种剪切和粘贴发生的特殊转换信号位于恒定区域片段之间。例如，当B细胞从IgM恒定区域（CM）转换到IgG恒定区域（CG）时，会发生以下情况：

类转换的净结果是，尽管抗体结合抗原的部分（Fab区）保持不变，但抗体获得了一个新的Fc区。这是一个重要的变化，因为正是恒定区决定了抗体将如何发挥作用。

6.抗体类别及其功能

让我们来看一下四种主要的抗体类别：IgM、IgA、IgG和IgE。你会发现，由于其恒定区的独特结构，每种抗体类别都特别适合执行某些任务。

6.1.IgM抗体IgM抗体是最早进化的抗体类别，即使是较低等的脊椎动物也拥有能够产生IgM抗体的适应性免疫系统。因此，在人类中，当原始B细胞首次被激活时，它们主要产生IgM抗体。你可能记得IgG抗体大致看起来像这样。

相比之下，IgM抗体就像五个IgG抗体分子全部粘在一起。它真的非常巨大！

在感染初期产生IgM抗体实际上是非常明智的，因为IgM抗体非常擅长激活补体级联反应（免疫学家称之为固定补体）。以下是它的工作原理。

在血液和组织中，一些补体蛋白（大约有三十种！）聚集在一起形成一个名为C1的大复合体。尽管这个蛋白复合体体积庞大，但由于它与抑制分子结合，所以无法激活补体级联反应。然而，如果两个或更多的C1复合体被拉近，它们的抑制分子就会脱落，然后C1分子就可以启动一系列化学反应，产生C3转化酶。一旦发生这种情况，补体系统就开始工作，因为C3转化酶将C3转化为C3b，形成一个放大循环，产生越来越多的C3b。因此，通过这种经典（抗体依赖）途径激活补体系统的诀窍是将两个或更多的C1复合体聚集在一起——这正是IgM抗体所能做到的。

当IgM抗体的抗原结合区域与入侵者结合后，C1复合体可以与抗体的Fc区域结合。由于每个IgM抗体有五个紧密排列的Fc区域（这是重要的一点），两个C1复合体可以结合到同一IgM抗体的Fc区域，将复合体拉近到足以触发补体级联反应的程度。因此，事件的顺序是：IgM抗体与入侵者结合，几个C1分子与IgM抗体的Fc区域结合，它们的抑制分子被释放，C1分子在入侵者表面触发补体链式反应。

经典激活途径之所以如此有用，是因为一些聪明的细菌进化出了抵抗补体蛋白附着的外衣。幸运的是，B细胞可以产生能够结合到细菌可能穿上的任何外衣的抗体。因此，抗体可以通过帮助将补体蛋白附着在狡猾细菌的表面，来扩展补体系统的作用范围。这是先天免疫系统（补体蛋白）与适应性免疫系统（IgM抗体）合作帮助摧毁入侵者的一个好例子。事实上，“补体”这个术语是由免疫学家在他们最初发现，如果抗体被其他蛋白质——即补体蛋白“补充”，在处理入侵者时会更有效时创造的。

我们在上一讲中讨论的替代（自发）补体激活途径完全没有特异性：任何未受保护的表面都是公平的游戏。相比之下，经典（抗体依赖）激活途径非常具有特异性：只有那些抗体结合的抗原才会被补体攻击。在这个系统中，抗体识别入侵者，补体蛋白做脏活。

某些“IgG抗体的亚类”也可以固定补体，因为C1可以与这些抗体的Fc区域结合。然而，IgG抗体是真正的弱者，每个分子只有一个Fc区域。因此，要使两个C1复合体足够接近以启动反应，需要两个IgG分子在入侵病原体表面紧挨着结合——而这只有在IgG大量存在时才可能发生。因此，在感染初期，当抗体刚开始产生时，IgM抗体比IgG抗体有巨大的优势，因为它们如此高效地固定补体。此外，IgM抗体非常擅长通过结合病毒并阻止它们感染细胞来中和病毒。由于这些特性，IgM是防御病毒或细菌感染的完美“第一抗体”。

6.2.IgG抗体

IgG抗体有多种不同的亚类，它们的Fc区域略有不同，因此功能也不同。例如，人类IgG抗体的一个亚类，IgG1，非常擅长结合入侵者，使它们被专业吞噬细胞吞噬。这是因为巨噬细胞和中性粒细胞表面有受体，可以与IgG1抗体的Fc部分结合，一旦这些抗体与入侵者结合。

另一个IgG亚类，IgG3，比其他任何IgG亚类更好地固定补体。此外，自然杀伤细胞表面有受体，可以与IgG3抗体的Fc区域结合。因此，IgG3可以通过其Fab区域结合目标细胞（例如，病毒感染的细胞），通过其Fc区域结合NK细胞，形成NK细胞与其目标之间的桥梁。这不仅使NK细胞接近其目标，而且其Fc受体的结合实际上刺激了NK细胞成为一个更有效的杀手。这个过程被称为抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。在ADCC中，NK细胞执行杀戮，但抗体识别目标。

像IgM抗体一样，IgG抗体也非常擅长中和病毒。此外，IgG抗体的独特之处在于它们能够通过胎盘从母亲的血液传递到胎儿的血液中。这为胎儿提供了IgG抗体的供应，直到它出生后几个月开始自己产生。这种延长的保护是可能的，因为IgG抗体是寿命最长的抗体类别，半衰期约为三周。相比之下，IgM抗体的半衰期仅为大约一天。

IgG中的“G”代表“gamma”，IgG抗体有时被称为丙种球蛋白。如果你有可能暴露于传染病原，比如说甲型肝炎病毒，你的医生可能会建议你接受丙种球蛋白注射。这些注射是通过将大量人的抗体汇集在一起准备的，其中至少有些人感染了甲型肝炎病毒，因此正在产生针对该病毒的抗体。希望这些“借来的”抗体能够中和你接触到的大部分病毒，这种治疗将有助于控制病毒感染，直到你自己的免疫系统被激活。

6.3.IgA抗体

这里有一个问你的问题：人体中最丰富的抗体类别是什么？不，不是IgG。是IgA。这实际上是一个诡计问题，因为我之前告诉过你IgG是血液中最丰富的抗体类别——这是真的。然而，事实证明，我们人类合成的IgA抗体比所有其他抗体类别的总和还要多。为什么会有这么多IgA？因为IgA是守护身体粘膜表面的主要抗体类别，而人类大约有400平方米的粘膜表面需要防御。这些包括消化、呼吸和生殖道。所以尽管血液中没有很多IgA抗体循环，但有大量的它们保护着粘膜表面。事实上，位于这些表面下的约80%的B细胞产生IgA抗体。

IgA抗体之所以如此擅长防御想要穿透粘膜屏障的入侵者，其中一个原因是每个IgA分子有点像两个IgG分子通过一个“夹子”连接在一起。

IgA抗体的夹状尾部结构负责这种抗体类别的几个重要特性。这种夹子功能就像一个“通行证”，可以促进IgA抗体穿过排列在肠道上的上皮细胞，并进入肠道内部（肠腔）。此外，这种独特的结构使IgA抗体能够抵抗消化液中的酸和酶。一旦进入肠道，IgA抗体可以“包裹”入侵的病原体，阻止它们附着在它们想要感染的肠道细胞上。此外，尽管每个IgG分子有两个抗原结合区域，但“二聚体”IgA分子有四个Fab区域来结合抗原。因此，二聚体IgA抗体非常擅长将病原体聚集成足够大的团块，这些团块可以随着粘液或粪便一起被清除出体外。实际上，被排斥的细菌约占正常粪便物质的30%。

总的来说，这些特性使IgA抗体非常适合保护粘膜表面，如肠道或肺部。重要的是，分泌到哺乳母亲乳汁中的是IgA类抗体。这些IgA抗体覆盖在婴儿的肠道粘膜上，为婴儿摄入的病原体提供保护。这是有意义的，因为婴儿遇到的许多微生物都是通过他们的嘴巴进入的——你知道，婴儿喜欢把嘴巴放在任何东西上。

尽管IgA抗体对粘膜入侵者非常有效，但它们在修复补体方面完全无用：C1甚至不会与IgA抗体的Fc区域结合。我们再次看到，抗体的恒定区域决定了它的类别和功能。这种缺乏补体固定活性实际上是一件好事。如果IgA抗体能够启动补体反应，我们的粘膜表面将一直处于对致病性和非致病性微生物的反应性炎症状态。当然，长期发炎的肠道并不是那么好。因此，IgA抗体主要作为“被动”抗体发挥作用，阻止入侵者附着在我们粘膜表面的细胞上，并将这些不受欢迎的客人带出体外。

6.4.IgE抗体

在四种主要的抗体类别（IgM、IgG、IgA和IgE）中，IgE抗体在人体中的含量最少。然而，这个抗体类别可能拥有最有趣的历史。在20世纪初，一位名叫查尔斯·里歇的法国医生与摩纳哥的阿尔伯特亲王（格蕾丝·凯利的岳父）一起航行。亲王对里歇说，有些人对葡萄牙僧帽水母刺中的毒素反应剧烈，这是非常奇怪的，这种现象可能值得研究。

里歇听从了亲王的建议，当他回到巴黎时，他决定作为第一个实验，测试需要多少毒素才能杀死一只狗。不要问我为什么他决定在他的实验中使用狗。也许那时有很多流浪狗，或者他只是不喜欢和老鼠一起工作。无论如何，实验是成功的，他能够确定致命的毒素量。然而，他在这次第一次实验中使用的许多狗存活了下来，因为它们没有接受致命剂量。里歇不是一个浪费好狗的人，所以他决定再次给这些“剩余物”注射毒素，看看会发生什么。他期望这些动物可能已经对毒素产生了免疫力，第一次注射将提供对第二次挑战的保护（预防）。你可以想象他的惊讶，当所有的狗都死了——即使是那些在第二次注射中接受了微小剂量毒素的狗。由于第一次注射产生了与保护相反的效果，里歇创造了“过敏反应”这个词来描述这种现象（“ana”是一个前缀，意思是“相反”）。

里歇继续对过敏性休克进行这些研究，并在1913年因他的工作获得了诺贝尔奖。我想，从这里我们可以学到的一个教训是，如果一个王子建议你研究某件事，你可能需要认真对待他的建议！

免疫学家现在知道，过敏性休克是由肥大细胞脱颗粒引起的。像巨噬细胞一样，肥大细胞是驻扎在所有暴露表面（例如，皮肤下或粘膜屏障下）的白细胞。就血细胞而言，肥大细胞的寿命很长：它们可以在我们的组织中存活多年。它们在那里等待保护我们免受穿透我们屏障防御的寄生虫感染。肥大细胞内部安全地储存着含有各种预激活的、药理活性化学物质的颗粒，其中最著名的是组胺。事实上，肥大细胞充满了这些颗粒，它的名字来源于德语单词mastung，意思是“吃得好”。当肥大细胞遇到寄生虫时，它会输出其颗粒（即，它“脱颗粒”），并将这些颗粒的内容物倾倒在寄生虫上以杀死它。

不幸的是，除了杀死寄生虫外，肥大细胞脱颗粒还可能引起过敏反应，在极端情况下，还可能引起过敏性休克。以下是它的工作原理。能够引起过敏反应的抗原（例如，僧帽水母毒素）被称为过敏原。在第一次接触到过敏原时，一些人出于尚不清楚的原因，制造了大量的针对过敏原的IgE抗体。肥大细胞表面有受体（IgE受体），可以与这些IgE抗体的Fc区域结合。当这种情况发生时，肥大细胞就像等待爆炸的炸弹。

在第二次接触到过敏原时，已经结合在肥大细胞表面的IgE抗体可以与过敏原结合。由于过敏原通常是具有重复序列的蛋白质，过敏原可以交联肥大细胞表面的许多IgE分子，将IgE受体拖到一起。这种IgE受体的聚集类似于B细胞受体的交联，因为将这些受体聚集在一起会导致发出信号。然而，在这种情况下，信号是“脱颗粒”，肥大细胞通过将颗粒倾倒入周围组织来做出反应。

组胺和其他从肥大细胞颗粒中释放的化学物质增加了毛细血管的通透性，使得液体从毛细血管逃出进入组织——这就是为什么你在过敏反应时会流鼻涕和眼睛流泪的原因。这通常是一个相当局部的效果，但如果毒素遍布全身并触发肥大细胞的大规模脱颗粒，情况可能会变得严重。在这种情况下，血液向组织中释放液体可能会使血容量减少到心脏无法有效泵血，导致心脏病发作。此外，颗粒中的组胺可以导致气管周围的平滑肌收缩，使人呼吸困难。在极端情况下，这种收缩可能强烈到足以导致窒息。我们大多数人不必担心被葡萄牙战舰水母蜇伤。然而，一些人对蜂毒的反应会产生大量的IgE抗体，对这些人来说，蜂蜇可能是致命的。事实上，每年大约有1500名美国人死于过敏性休克。

6.5.类别转换的逻辑

这就引出了一个有趣的问题：为什么B细胞被允许转换它们产生的抗体类别呢？只坚持使用旧的IgM抗体不是更安全吗？我不这么认为。假设你感染了呼吸道病毒，导致普通感冒。你愿意只制造IgM抗体吗？当然不。你希望大量的IgA抗体分泌到呼吸道的粘液中，以结合病毒，并帮助将其从你的身体中清除。另一方面，如果你有寄生虫感染（例如蠕虫），你希望产生IgE抗体，因为IgE抗体可以导致肥大细胞等细胞脱颗粒，让那些蠕虫生活变得痛苦。所以这个系统的美妙之处在于，不同类别的抗体特别适合防御不同的入侵者。

现在假设可以这样安排：当你的大脚趾感染时，你的免疫系统会产生IgG抗体；当你感冒时，会产生IgA抗体；或者当你有寄生虫感染时，会产生IgE抗体。这岂不是很优雅？事实上，这正是发生的事情！以下是它的工作原理。

抗体类别转换是由B细胞在转换过程中遇到的细胞因子控制的：某些细胞因子或细胞因子组合影响B细胞转换到一个类别或另一个类别。例如，如果B细胞在富含IL-4和IL-5的环境中类别转换，它们更倾向于从IgM转换到IgE——这正是对付那些蠕虫所需要的。另一方面，如果周围有很多IFN-γ，B细胞会转换产生IgG3抗体，这些抗体对细菌和病毒非常有效。或者如果在类别转换期间存在一种名为TGFβ的细胞因子，B细胞更倾向于从IgM转换到IgA抗体产生——这非常适合对付普通感冒。因此，为了确保抗体反应适合特定的入侵者，所需要做的就是在B细胞转换类别时有正确的细胞因子存在。但这是怎么做到的呢？

你记得辅助T细胞是“四分卫”细胞，它们指导免疫反应。它们这样做的一种方式是通过产生影响B细胞制造适合防御特定入侵者的抗体类别的细胞因子。要了解Th细胞如何知道制造哪些细胞因子，你得等到接下来的三堂课，当我们讨论抗原呈递和T细胞激活及功能时。但现在，我只会告诉你底线：在Th细胞制造的细胞因子的反应下，B细胞可以从制造IgM抗体转换到产生其他抗体类别之一。因此，适应性免疫系统可以对每种入侵者——无论是细菌、流感病毒还是蠕虫——都有量身定制的抗体反应。还有什么比这更好的呢？！

7.体细胞超突变

如果说类别转换还不够好，那么B细胞成熟过程中还有另一个令人惊奇的事情。通常，人类细胞中DNA的突变率极低——每DNA复制周期中大约每1亿个碱基中只有一个突变碱基。它必须是这么低，否则我们都会看起来像《星球大战》中的角色，有三个眼睛和六个耳朵。然而，在B细胞染色体的非常有限的区域——包含V、D和J基因片段的区域——可以发生极高的突变率。实际上，已经测量到每代高达每1000个碱基中有一个突变碱基的突变率。我们在这里谈论的是严重的突变！这种高突变率被称为体细胞超突变，它发生在V、D和J片段被选择之后。所以体细胞超突变是B细胞成熟过程中相对较晚的事件。仍然制造IgM抗体的B细胞通常没有经历过体细胞超突变。

体细胞超突变所做的是改变（突变）编码抗体抗原结合区域的重组抗体基因部分。根据突变，有三种可能的结果：抗体分子对其同源抗原的亲和力可能保持不变，可能增加，或可能减少。现在来到了精彩的部分。为了使成熟的B细胞增殖，它们必须不断地被辅助T细胞重新刺激。那些BCRs突变到更高亲和力的B细胞在有限的T细胞帮助竞争中更成功。因此，它们比具有低亲和力受体的B细胞更频繁地增殖。因此，体细胞超突变的结果是，你最终得到一群BCRs更紧密地结合到它们的同源抗原的B细胞。

通过使用体细胞超突变来改变BCR的抗原结合区域，并使用结合和增殖来偏爱那些突变增加了BCR对抗原亲和力的B细胞，B细胞受体可以被“微调”。结果是一群平均对它们的同源抗原有更高亲和力的B细胞受体。整个过程被称为亲和力成熟。

因此，B细胞可以通过类别转换改变它们的恒定（Fc）区域，并通过体细胞超突变改变它们的抗原结合（Fab）区域——这两种修改产生了更好地应对入侵者的B细胞。B细胞进行这些升级通常需要辅助T细胞的帮助。因此，没有T细胞帮助激活的B细胞（例如，对细菌表面的碳水化合物的反应）通常不会经历类别转换或体细胞超突变。

8.B细胞做出职业选择

B细胞成熟的最后一步是选择职业。这不能太困难，因为B细胞实际上只有两个命运可以选择：成为浆细胞B细胞或记忆B细胞。浆细胞B细胞是抗体工厂。如果B细胞决定成为浆细胞，它开始产生BCR的分泌形式——抗体分子。尽管它们只活几天，但这些短命的浆细胞B细胞每秒可以合成2000个这些抗体。浆细胞B细胞快速制造这么多抗体分子的能力有助于免疫系统跟上细菌和病毒等快速繁殖的入侵者。

尽管B细胞的另一种可能的职业选择——成为记忆B细胞——可能不像成为浆细胞的决定那么戏剧性，但它极其重要。正是记忆B细胞回忆起你对病原体的第一次暴露，并帮助你抵御随后的暴露。免疫学家还没有弄清楚B细胞是如何“选择”成为记忆细胞或浆细胞的。然而，他们确实知道辅助T细胞表面的共刺激分子CD40L与B细胞表面的CD40之间的相互作用在记忆细胞生成中很重要。事实上，当B细胞在没有T细胞帮助的情况下激活时，不会产生记忆B细胞。

9.总结图

我们的总结图现在包括了上一讲中的先天免疫系统加上B细胞和抗体。

回顾

B细胞受体作为细胞的“眼睛”，实际上有两个部分：一个识别部分（由重链和轻链蛋白组成）和一个信号部分（由另外两个蛋白Igα和Igβ组成）。编码识别部分的最终基因是通过混合和匹配基因片段制成的。结果是，B细胞受体的多样性如此之大，以至于它们可能能够识别宇宙中的任何有机分子。要让这些受体发出它们所看到的信号，需要将多个BCR聚集（交联）。这种交联将与重链相关的Igα和Igβ信号分子紧密地聚集在一起。当足够多的Igα和Igβ分子以这种方式聚集时，就会向B细胞的细胞核发送“受体参与”信号。

B细胞表面还有共受体分子，可以识别被吞噬的抗原。当B细胞的受体和共受体都被抗原激活时，需要交联以发出激活信号的BCR数量会大幅减少。因此，这些共受体使B细胞的注意力集中在已经被先天系统识别为危险并被吞噬的抗原上。

激活一个未激活的B细胞需要两个“钥匙”。B细胞受体的交联是第一个钥匙，但还需要第二个“共刺激”钥匙。这把钥匙通常由辅助T细胞提供，涉及细胞-细胞接触，在此过程中，辅助T细胞表面的CD40L分子与B细胞表面的CD40蛋白结合。B细胞也可以在没有T细胞帮助的情况下被激活。这种T细胞独立激活的第一个要求是，必须交联大量的B细胞受体。这通常发生在入侵者的表面由许多副本组成时，这些副本是B细胞受体所结合的抗原（其同源抗原）。尽管交联许多B细胞受体是T细胞独立激活未激活B细胞的必要条件，但这还不够。还需要第二个共刺激信号。这种共刺激以危险信号的形式存在，确认存在真正的威胁。通过要求在B细胞被激活之前必须提供两个钥匙，建立了一个防止不适当B细胞激活的故障安全系统。

IgM抗体是B细胞对以前未遇到过的病原体首次产生的抗体。然而，随着B细胞的成熟，它可以选择产生不同类型的抗体：IgG、IgA或IgE。这种类别转换不会改变抗体的抗原结合（Fab）区域。因此，抗体在类别转换前后识别的是相同的抗原。

在类别转换期间发生变化的是重链的Fc区域。这是分子的一部分，决定了抗体的功能，其中一些功能对某些入侵者比其他入侵者更合适。例如，IgM和IgG抗体能够激活补体系统，因此这些抗体对细菌和某些病毒特别有用。另一方面，IgA抗体不能激活补体级联反应，因此它们适合保护粘膜表面——在这些地方不希望发生补体激活。重要的是，抗体类别的选择由B细胞类别转换时局部环境中存在的细胞因子决定。因此，通过安排在适当的地方产生适当的细胞因子，可以制造出防御特定入侵者的适当类别的抗体。

B细胞成熟过程中可能发生的另一种变化是体细胞超突变。与类别转换不同，类别转换中抗体获得了不同的Fc区域，而体细胞超突变改变了抗体的抗原结合区域。由于B细胞的增殖概率取决于其BCR对抗原的亲和力，因此增殖最多的B细胞是那些体细胞超突变增加了其BCR结合亲和力的B细胞。结果是，一群BCR平均比原始未突变的BCR更紧密地结合入侵者的B细胞集合。这些升级的B细胞作为记忆细胞特别有用。因为它们的亲和力成熟的BCR对少量抗原敏感，这些B细胞可以在第二次感染的早期重新激活，当时入侵者的数量仍然相对较少。

B细胞可以在有或没有T细胞帮助的情况下被激活，但这两种情况下的结果通常非常不同。T细胞独立激活通常导致IgM抗体的产生。相比之下，T细胞依赖激活可以导致亲和力成熟的IgG、IgA或IgE抗体。这种差异的一个原因是，类别转换和体细胞超突变都需要B细胞上的CD40蛋白的配体结合。这种信号通常由CD40L提供，CD40L是一种存在于激活的辅助T细胞表面的蛋白。

随着B细胞的成熟，它们必须决定是成为短命的浆细胞，这些细胞产生大量抗体，还是作为更长寿的记忆B细胞留下来。这些记忆B细胞负责制造可以保护我们免受同一病原体后续攻击的抗体。

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