工作中的T细胞

适应性免疫系统中最重要的两种武器是辅助性T细胞和杀手T细胞。辅助性T细胞能分泌恰到好处的细胞因子组合来协调适当的防御反应，而杀手T细胞可以“消灭”受感染的细胞及其内的病原体。然而，是先天免疫系统“指导”适应性免疫系统，告诉它应该动员哪些武器来防御特定的入侵者，以及这些武器应该在身体的哪些部位部署。

1.引言

一旦辅助性T细胞和杀伤性T细胞被激活，它们就准备开始工作——成为免疫学家所说的效应细胞。效应性杀伤T细胞的主要工作是摧毁被病毒或细菌侵袭的细胞。效应性辅助T细胞有两个主要职责：它们可以留在血液和淋巴循环中，从淋巴结到淋巴结旅行，为B细胞或杀伤T细胞提供帮助，或者它们可以在战斗进行的地点离开血管，为先天和适应性免疫系统的士兵提供帮助。

2.辅助T细胞作为细胞因子工厂

辅助T细胞可以产生许多不同的细胞因子——它们用这些蛋白质分子与免疫系统的其他部分进行交流。作为免疫系统团队的“四分卫”，辅助T细胞使用细胞因子来“呼叫战术”。涉及的细胞因子包括TNF、IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-17和IL-21。然而，单个Th细胞并不分泌所有这些不同的细胞因子。事实上，Th细胞倾向于分泌适当的子集细胞因子——这些子集适合协调针对特定类型入侵者的免疫防御。到目前为止，已经鉴定出三个主要的子集：Th1、Th2和Th17。你不应该因此认为，Th细胞只能分泌三种不同的细胞因子组合。事实上，免疫学家最初很难找到在人类中分泌确切的Th1或Th2细胞因子子集的辅助T细胞。显然，有些辅助T细胞释放的细胞因子混合物不符合Th1/Th2/Th17范式。尽管如此，这个概念在试图理解Th细胞产生的细胞因子组合（细胞因子“谱”）方面被证明是非常有用的。我还应该提到，除了这三个参与激活免疫系统的Th子集外，还有一个Th细胞子集的功能是抑制免疫反应。我们将在随后的讲座中讨论这些“调节性T细胞”。

当然，这一切都引出了一个问题：辅助T细胞如何知道哪种细胞因子适用于特定情况？嗯，就像任何足球迷都知道的那样，每个好的四分卫背后都有一个好教练。

3.树突状细胞作为免疫系统团队的“教练”

为了让辅助T细胞对产生哪种细胞因子做出明智的决定，至少需要两个信息。首先，需要知道免疫系统正在处理哪种类型的入侵者。它是病毒、细菌、寄生虫还是真菌？其次，确定入侵者在体内的哪个部位至关重要。它们在呼吸道、消化道还是大脚趾？原始辅助T细胞没有直接获取这两种信息的途径。毕竟，它们正忙于通过血液和淋巴循环，试图找到它们的认知抗原。需要的是一个“观察员”，他实际上已经在战场，收集了相关信息，并且可以将其传递给辅助T细胞。那么，哪种免疫系统细胞有资格成为这样的观察员呢？当然是树突状抗原呈递细胞！

就像足球教练侦察对方球队并制定比赛计划一样，树突状细胞作为免疫系统团队的“教练”，收集入侵信息，并决定免疫系统应该如何反应。这就是树突状细胞如此重要的原因。它们不仅仅激活原始辅助T细胞和杀伤T细胞。树突状细胞实际上充当免疫系统的“大脑”，处理有关入侵的信息并制定行动计划。

树突状细胞整合哪些输入来制定比赛计划？这些输入有两种类型。第一种输入通过我们在第二讲中讨论的模式识别受体传递给树突状细胞。这些细胞受体识别各种类别入侵者的特征性保守模式。例如，Toll样受体4（TLR4）感知LPS的存在，这是革兰氏阴性细菌外细胞膜的一个组成部分。它还可以检测某些病毒产生的蛋白质。TLR2专门识别“签名”分子，这些分子是革兰氏阳性细菌的特征。TLR3识别许多病毒感染期间产生的双链RNA。而TLR9识别未甲基化的DNA二核苷酸，CpG，这是细菌DNA的特征。

尽管TLRs是第一批被表征的模式识别受体，但现在已发现了额外的PRR家族。因此，出现的图景是，不同类型的抗原呈递细胞（例如，树突状细胞或巨噬细胞）在身体的不同部位展示不同的这些PRR集合，这些PRR“调整”以识别常见微生物入侵者的各种结构特征。通过整合来自这些多样化模式识别受体的信号，一个APC收集有关要防御的入侵者类型的信息。

树突状细胞在制定比赛计划时使用的第二个“侦察报告”是通过其表面的各种细胞因子受体接收的。由于不同的病原体在感染期间引发不同细胞因子的产生，树突状细胞可以通过感知细胞因子环境来了解很多关于入侵者的信息。因此，前线的树突状细胞通过模式识别受体和细胞因子受体收集有关入侵者的“情报”。然后，树突状细胞必须“解码”这些输入，以识别入侵的类型，并决定需要动员哪些武器。

身体不同部位的普通细胞（例如，皮肤细胞或肠道下的细胞）在对入侵者的反应中产生特征性的细胞因子混合物，这些细胞因子为树突状细胞提供有关身体受攻击区域的信息。事实上，这些细胞因子给树突状细胞打上了“区域身份”的烙印。这种记住它们遇到入侵者的位置的能力，帮助DCs将适应性免疫系统的武器部署到身体需要的部位。

但是，树突状细胞的比赛计划是如何传达给Th细胞——将指导行动的细胞呢？教练指导四分卫有两种方式。首先，激活的树突状细胞表面显示的共刺激分子混合物将取决于DC遇到的入侵者类型。这些共刺激分子可以“插入”辅助T细胞表面的受体分子，传递这些信息。尽管B7是最研究得最好的共刺激分子，但已经鉴定出其他共刺激分子，并且肯定会发现更多。

除了共刺激表面分子外，激活的树突状细胞还产生可以向辅助T细胞传递信息的细胞因子。因此，底线是：共刺激分子和细胞因子被树突状细胞用来传递“比赛计划”给辅助T细胞。树突状细胞向Th细胞提供的特定共刺激分子和细胞因子的组合将取决于树突状细胞在战场现场的观察。为了更好地了解这一切是如何工作的，让我们更仔细地看看Th1、Th2和Th17细胞以及它们产生的细胞因子子集。

4.Th1辅助T细胞

如果你有一个导致细菌感染的穿刺伤口，或者你被一个在组织中复制的病毒感染，驻留的树突状细胞将通过它们的模式识别受体以及接收巨噬细胞和其他炎症组织中的细胞产生的战斗细胞因子被警报。这些信号激活树突状细胞，并用观察到的细菌或病毒感染的APC的特殊特征给它打上烙印。确切如何做到这一点的细节尚不清楚，但结果是，当这个DC离开这样的战场并穿过淋巴到附近的淋巴结时，它将产生细胞因子IL-12。当分泌IL-12的DC向淋巴结中的原始辅助T细胞呈现它获得的战斗抗原时，那个Th细胞将被指示产生典型的Th1细胞因子：TNF、IFN-γ和IL-2。

为什么是这些特定的细胞因子？让我们看看这些细胞因子的作用。Th1辅助T细胞分泌的肿瘤坏死因子（TNF）有助于激活巨噬细胞和自然杀伤细胞。然而，巨噬细胞的激活状态只能维持有限的时间。它们是懒惰的家伙，喜欢回到休息和清理垃圾的状态。幸运的是，Th1细胞产生的干扰素-γ（IFN-γ）作为一种“刺激物”，让巨噬细胞保持活跃并参与战斗。IFN-γ还影响B细胞在类别转换期间产生人类IgG3抗体。这些抗体特别擅长包被病毒和细菌，并固定补体。最后，IFN-γ导致被细菌或病毒感染的细胞增加其I类MHC分子的表达，使它们更有效地展示入侵者的抗原。这使得感染细胞成为细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）更好的击杀目标。

自然杀伤细胞可以在大约十六小时内杀死三到四个目标细胞，但之后它们会“耗尽”。Th1细胞产生的白细胞介素-2（IL-2）可以“重新充电”自然杀伤细胞，使它们能够继续杀伤。IL-2也是一种生长因子，刺激CTLs、自然杀伤细胞和Th1细胞自身的增殖——因此将有更多的这些重要武器可用于应对攻击。而且，IL-2作为CTLs的“生存因子”，帮助延长它们的寿命。

总的来说，Th1细胞因子是帮助防御组织中病毒或细菌攻击的完美组合。Th1细胞因子指导先天和适应性系统动员细胞并产生特别针对这些入侵者的抗体，这些细胞因子还让免疫系统的战士保持活跃，直到入侵者被击败。

5.Th2辅助T细胞

现在假设你被寄生虫（例如，钩虫）感染，或者你吃了一些被病原体细菌污染的食物。在你的肠道内衬组织中，将会发生一场激战。该区域的树突状细胞将前往附近的淋巴结，并激活那些能够识别由树突状细胞呈递的蠕虫或细菌抗原的T细胞受体的辅助T细胞。这导致辅助T细胞“编程”产生Th2亚群的细胞因子，包括IL-4、IL-5和IL-13。

你可能会问，为什么是IL-4、IL-5和IL-13？IL-4是一种生长因子，它刺激承诺分泌Th2细胞因子谱的辅助T细胞的增殖。因此，就像Th1细胞一样，Th2细胞也产生自己的生长因子。IL-4也是B细胞的生长因子，这种细胞因子可以影响B细胞类别转换，产生IgE抗体——对抗钩虫等寄生虫的强大武器。IL-5是一种细胞因子，它鼓励B细胞产生IgA抗体，这些抗体特别适用于对抗通过消化道入侵的细菌。而IL-13刺激肠道粘液的产生。这种粘液有助于防止更多的肠道寄生虫或病原体细菌突破肠道屏障进入组织。因此，如果你需要防御通过消化道入侵的寄生虫或病原体细菌，Th2细胞因子谱就是最合适的选择。

在上述图表中，你会注意到导致未成熟Th细胞承诺成为Th2细胞的IL-4并非来自树突状细胞。当然，一旦辅助T细胞承诺了Th2细胞因子谱，周围就会有足够的IL-4——因为这是Th2细胞分泌的细胞因子之一。尽管如此，最初需要的Th2承诺的IL-4来源尚未确定。

6.Th17辅助T细胞

如果由粘膜屏障保护的身体部位受到真菌（例如，引起阴道酵母感染的白色念珠菌）或胞外细菌的攻击，树突状细胞将前往附近的淋巴结激活识别树突状细胞呈递的抗原的辅助T细胞。这些移动的树突状细胞可以产生TGFβ以及IL-6或IL-23，这些因子与共刺激分子一起，将影响新激活的辅助T细胞产生Th17亚群的细胞因子，包括IL-17、IL-21和IL-23。

分泌“标志性细胞因子”IL-17会导致大量中性粒细胞被吸引到感染部位。这些中性粒细胞能够摧毁真菌和某些胞外细菌，而Th1和Th2细胞招募的战士对这些病原体相对较为无效。实际上，患有IL-17分泌遗传缺陷的患者会遭受毁灭性的真菌感染，尽管他们的Th1和Th2辅助T细胞功能正常。IL-23是一种生长因子，它促使已经承诺成为Th17细胞的辅助T细胞增殖，以增加它们的数量。IL-21可以促使守护粘膜表面的B细胞产生IgG3和IgA抗体。IgG3是一种特别擅长激活细菌表面补体级联反应的抗体亚型，而IgA抗体能够结合入侵者，并帮助它们随着粘液被排出体外。所以如果你被真菌或胞外细菌攻击，Th17细胞分泌的细胞因子会帮助你保护自己。

7.Th0辅助T细胞

一些辅助T细胞（Th0细胞）在最初激活时保持“无偏见”，保留产生广泛细胞因子的能力。看来树突状细胞（DCs）告诉这些辅助T细胞去哪里，但不告诉它们做什么。然而，一旦Th0细胞到达战场，它们遇到的细胞因子环境会导致它们承诺产生所需的细胞因子谱以进行防御。例如，当Th0细胞离开血液去组织中对抗细菌感染时，它们会遇到富含IL-12的环境。这是因为已经在那里对抗细菌的Th1细胞产生IFN-γ。这种细胞因子，连同细菌分子LPS等危险信号，激活组织巨噬细胞，它们分泌大量IL-12。当Th0细胞接收到IL-12信号时，它们“意识到”正在进行的战斗类型，并承诺成为Th1细胞——产生防御细菌所需的细胞因子的Th细胞。

同样地，当Th0细胞到达富含IL-4或IL-6和TGFβ的战场时，它们可以分别变成Th2或Th17细胞。因此，之前未承诺的Th0细胞可以被战场上的细胞因子环境“转化”成Th1、Th2或Th17细胞——视防御需要而定。

8.锁定辅助T细胞谱

一旦辅助T细胞承诺特定的细胞因子谱，它们就开始分泌细胞因子，鼓励那种特定类型的Th细胞——无论是Th1、Th2还是Th17——增殖。这建立了一个正反馈循环，导致更多的“被选择”的Th细胞被产生。

除了正反馈，还有负反馈在起作用。例如，Th1细胞产生的IFN-γ实际上降低了Th2细胞的增殖速率，因此产生的Th2细胞会减少。而Th2细胞因子之一的IL-10，作用于降低Th1细胞的增殖速率。所有这些正反馈和负反馈的结果是产生大量强烈倾向于产生特定亚群细胞因子的辅助T细胞。

关于辅助T细胞倾向的一个重要点，我想确保你理解。细胞因子的作用范围非常有限。它们在体内只能短距离传播，然后被细胞受体捕获或降解。因此，当我们谈论辅助T细胞倾向于分泌某种细胞因子谱时，我们谈论的是局部的事情。显然，你不希望体内的每个Th细胞都是Th1类型，因为那样你就无法防御呼吸道感染。相反，你不希望只有Th2细胞，因为如果大脚趾感染了细菌，Th2细胞因子引发的IgA或IgE抗体将毫无用处。事实上，正是细胞因子信号的局部性质赋予了免疫系统同时对威胁身体不同部位的许多不同入侵者发起防御的灵活性。

还需要注意的是，树突状细胞是先天系统团队的成员。因此，先天免疫系统不仅在有危险时通知适应性系统，它还指导适应性系统，以便将适当的武器送到正确的地方。

9.迟发型超敏反应

我认为你会对Th细胞的“信号呼叫”感兴趣的例子是迟发型超敏反应（DTH），它最早由罗伯特·科赫在19世纪末研究结核病时观察到。科赫从引起结核病的细菌中纯化出一种蛋白——结核菌素，并用它设计了他著名的“结核菌素皮肤试验”。如果你做过这个测试，你会记得护士在你的皮肤下注射了一些东西，并告诉你几天后检查那个区域。如果你被注射的地方变红并肿胀，你被指示回来看医生。这就是它的全部。

你被注射的“东西”是科赫的结核菌素蛋白。如果你有活动性结核病或过去曾被感染，你的免疫系统将包括对感染做出反应而产生的记忆力Th1细胞。当护士注射结核菌素蛋白时，驻扎在皮肤下的树突状细胞吸收这种蛋白，并将结核菌素肽呈现给这些记忆细胞，它们被重新激活。现在有趣的开始了，因为这些Th细胞分泌IFN-γ和TNF，这些是激活注射部位附近组织巨噬细胞并帮助招募中性粒细胞和额外巨噬细胞到该区域的Th1型细胞因子。结果是局部炎症反应，伴有红肿：你的结核病测试呈阳性的信号。当然，你必须等待几天才能“发展”测试的原因是，记忆辅助T细胞必须被重新激活，增殖，并产生那些至关重要的细胞因子，这些细胞因子协调炎症反应。

另一方面，如果你从未接触过结核菌，你将没有记忆辅助T细胞可以重新激活。没有激活的Th细胞提供的细胞因子，就不会对结核菌素蛋白产生炎症反应，你的皮肤测试将被评分为阴性。

有趣的是，迟发型超敏反应既是特异性的，也是非特异性的。特异性来自Th细胞，它们在识别树突状细胞呈现的结核菌素肽后指导免疫反应。反应的非特异性部分涉及被招募和激活的中性粒细胞和巨噬细胞，它们是由Th细胞分泌的细胞因子激活的。这是适应性免疫系统和先天免疫系统之间合作的又一例证。

你可能想知道为什么用于测试的结核菌素不激活初始T细胞，这样下次你测试时，你会得到阳性反应。原因是结核菌素蛋白本身不会引起炎症反应（即战斗情况），你记得树突状细胞只有在战斗进行时才会成熟并将抗原带到淋巴结。因此，如果注射到你皮肤下的一种蛋白被先天系统判断为不危险，适应性免疫系统就不会被激活。这再次说明了先天免疫系统在启动免疫反应中的重要性：如果你的先天系统不认为入侵者是危险的并进行战斗，你的适应性系统通常会忽略这种侵入。

10.CTLs如何杀死细胞

在本次讲座中，我们已经讨论了活化辅助性T细胞的作用。现在，是时候关注杀伤性T细胞了。一旦CTL被激活，它会迅速增殖以增加数量。这些效应T细胞随后离开淋巴结，进入血液，并前往身体中它们可以杀死入侵者的部位。当效应T细胞到达战场时，它会退出血液，并开始攻击受感染的细胞。CTLs的大多数杀戮需要与目标细胞接触，CTLs在这种“近身肉搏”战斗中有几种武器可以使用。

CTLs使用的一种武器涉及产生一种名为穿孔素的蛋白质。穿孔素是膜攻击复合体中C9补体蛋白的近亲。像它的表亲一样，穿孔素可以结合到细胞膜上并在其上钻孔。要发生这种情况，杀手T细胞的TCRs必须首先识别目标。然后，CTL上的粘附分子将目标细胞紧密固定，同时杀手细胞将穿孔素和一种名为颗粒酶B的酶的混合物传递到目标细胞表面。接下来发生的事情仍然有些不确定，但最新的想法是：穿孔素损伤目标细胞的外膜，当细胞试图修复这种损伤时，颗粒酶B和穿孔素都被包含在由目标细胞膜制成的囊泡中进入细胞。一旦进入目标细胞内部，穿孔素分子在进入囊泡上形成孔洞，允许颗粒酶B逃入细胞的细胞质中。因此，穿孔素帮助CTL将颗粒酶B传递到其目标细胞的细胞质中，在那里颗粒酶B触发一系列酶反应，导致细胞通过凋亡自我毁灭。这种“协助自杀”通常涉及目标细胞的DNA被细胞自身的酶破坏。

这种杀戮的一个重要特点是它是“定向的”：CTL将其致命货物直接传递到目标细胞上，因此在屠杀过程中其他细胞不会受损。

杀手T细胞与其目标接触后，大约半小时内就能杀死细胞，而在每次攻击中，CTL只使用其穿孔素和颗粒酶B的一小部分。因此，单个杀手T细胞可以执行多个目标细胞。你可能会好奇为什么CTL在向其目标表面传递这些致命酶时不会自杀。没人知道！

CTLs的第二种杀戮方式是使用其表面的一种名为Fas配体（FasL）的蛋白质，它可以与目标细胞表面的Fas蛋白结合。当这种情况发生时，目标细胞内启动了一个自杀程序，然后细胞再次通过凋亡死亡。有趣的是，自然杀伤细胞也使用这两种机制（穿孔素/颗粒酶B或FasL）来杀死它们的目标。

值得一提的是，细胞实际上有两种死亡方式：坏死或凋亡。尽管最终结果相同（细胞死亡），但两个过程截然不同。细胞通常因伤口（例如，切割或烧伤）或被攻击性病毒或细菌杀死而死亡。在坏死过程中，通常安全地包含在活细胞内的酶和化学物质由垂死细胞释放到周围组织中，它们可以造成真正的损害。相比之下，通过凋亡死亡要整洁得多。当细胞通过凋亡死亡时，其内容物被包含在由垂死细胞的外膜制成的“垃圾袋”（囊泡）中。然后这些囊泡被附近的巨噬细胞吞噬并销毁，作为它们垃圾收集职责的一部分。因此，在凋亡过程中，目标细胞的内容物不会进入组织造成损害。因此，通过诱导凋亡而不是坏死来杀死目标，CTLs可以在不造成坏死细胞死亡所导致的附带组织损伤的情况下，帮助身体清除病毒感染的细胞。

触发细胞通过凋亡死亡对于杀手T细胞破坏病毒感染的细胞来说尤其有效，还有另一个原因。当病毒感染的细胞通过凋亡死亡时，未组装病毒的DNA与目标细胞的DNA一同被破坏。此外，已经进入细胞内并在其中达到不同组装阶段的DNA或RNA病毒被包含在凋亡囊泡中，并被巨噬细胞处理掉。正是这种通过诱导凋亡来破坏受感染细胞及其所含病毒的能力，使杀手T细胞成为一种强大的抗病毒武器。

尽管CTLs的主要工作是破坏受感染的细胞，但杀手T细胞也可以分泌细胞因子。例如，CTLs可以产生IFN-γ，这是一种上调附近细胞上I类MHC分子表达的细胞因子。这导致更强大的I类展示，使CTLs更容易识别受感染的细胞。

11.摘要图

这是我们的最终摘要图，显示了先天系统和适应性系统——以及他们形成网络。您能否确定所有参与者，以及您是否了解他们是怎么做到的彼此互动？

回顾

在你的身体内，树突状抗原呈递细胞驻扎在所有暴露于外界的表面之下。由于它们的位置，树突状细胞能够亲眼目睹入侵。事实上，它们在战场上获得的情报足够完整，使它们能够为免疫系统的其余部分制定行动计划。这些信息部分是通过树突状细胞的模式识别受体收集的，这些受体能够检测不同类型入侵者的“签名”。此外，树突状细胞还有能够感知其他参与战斗的免疫系统细胞释放的细胞因子的受体。战斗发生地的非免疫细胞也能产生细胞因子，这些细胞因子可以给树突状细胞打上区域身份的印记——让它们“记住”战斗发生的位置。

有了关于入侵者类型和攻击位置的所有这些信息，树突状细胞会前往附近的淋巴结，激活T细胞。在这个过程中，通过树突状细胞表达的共刺激分子和细胞因子，将游戏计划传达给辅助性T细胞。这些信息告诉辅助性T细胞应该产生哪些细胞因子，以协调针对特定入侵者的适当防御。从某种意义上说，树突状细胞充当免疫系统团队的教练，而Th细胞则履行四分卫的职责，呼叫教练设计的比赛。

树突状细胞是先天免疫系统的一部分。因此，先天系统不仅决定了适应性系统何时应该响应危险而激活，而且还指导适应性系统部署哪些武器以及将它们发送到哪里。

响应树突状细胞传递的指令，辅助性T细胞产生细胞因子的组合，动员特别适合应对当前攻击的入侵者的武器。未承诺的Th细胞也可以被派往冲突现场，在战斗细胞因子的影响下，它们承诺分泌特定的细胞因子谱。一旦建立了Th细胞因子谱，正反馈和负反馈倾向于锁定这一特定谱。重要的是，辅助性T细胞产生的细胞因子作用范围非常短，因此它们的效果非常局部化。这一特性允许免疫系统防御攻击身体不同部位的不同类型入侵者。

当我们被感染人类细胞的病毒或细菌攻击时，树突状细胞可以激活杀手T细胞，并将它们派往身体受攻击的区域。CTLs通过迫使它们通过一种称为凋亡的过程自杀来摧毁受感染的细胞。当细胞通过凋亡死亡时，其内容物被包含在囊泡中，这些囊泡很快被附近的巨噬细胞吞噬。这个垃圾处理系统防止了垂死细胞内可能破坏性的化学物质和酶释放到组织中并造成损害。触发细胞通过凋亡死亡还有一个很大的优势，即感染细胞的病原体也被打包处理掉了。尽管Th细胞作为细胞因子工厂，CTLs也可以产生如IFN-γ等细胞因子。

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