免疫系统如何运作？

免疫系统是一个“团队努力”，涉及许多不同的参与者。这些参与者大致可以分为两组：那些是先天免疫系统团队的成员，以及那些是适应性免疫系统的一部分。重要的是，这两组协同工作，为我们提供了强大的防御力量来对抗入侵者。

1.引言

免疫学是一个难学的科目，原因有几个。首先，细节繁多，有时这些细节会妨碍我们理解概念。为了解决这个问题，我们将专注于大局。你可以很容易地在其他地方找到细节。学习免疫学的另一个困难是，每条规则都有例外。免疫学家喜欢这些例外，因为它们提供了免疫系统如何运作的线索。但现在，我们只学习规则。当然，我们会时不时遇到例外，但我们不会深入探讨它们。我们的目标是检查免疫系统，剥离其本质。研究免疫学的第三个困难是我们对免疫系统的了解仍在发展中。正如你将看到的，有许多未解之谜，今天看似正确的事情明天可能会被证明是错误的。我会尽量让你了解当前的情况，并时不时讨论免疫学家推测的可能是真的。但请记住，尽管我会尽量对你坦诚，我告诉你的一些事情将来会改变——也许就在你读到这篇文章的时候！尽管这三个特点使得学习免疫学变得困难，但我认为免疫学之所以如此难学的主要原因是免疫系统是一个“团队努力”，涉及许多不同的参与者相互协作。想象你在电视上看足球比赛，摄像机只对准一个球员，比如说，近端锋。你看到他全速跑下场地，然后停下来。这似乎没有任何意义。然而，后来你在大屏幕上看到同样的比赛，现在你明白了。那个近端锋带着两名防守球员一起跑下场地，让跑卫无人防守，接住传球并跑进达阵区。免疫系统就像一支足球队。它是一个由合作完成工作的参与者网络，关注单个球员没有太多意义。你需要一个整体视角。这就是第一次讲座的目的，你可以称之为“涡轮增压免疫学”。在这里，我将带你快速浏览免疫系统，让你感受它的整体结构。然后在接下来的讲座中，我们将回头更仔细地看看各个参与者及其相互作用。

2.物理屏障

我们对抗入侵者的第一道防线由物理屏障组成，病毒、细菌、寄生虫和真菌要造成真正的麻烦，必须穿透这些屏障。尽管我们倾向于认为皮肤是主要的屏障，但皮肤覆盖的面积大约只有两平方米。相比之下，覆盖我们消化道、呼吸道和生殖道的粘膜面积大约为400平方米——大约相当于两个网球场的面积。这里的主要观点是，有一个很大的周界需要防守。

3.先天免疫系统

任何突破皮肤或粘膜物理屏障的入侵者都会遇到先天免疫系统——我们的第二道防线。免疫学家称这个系统为“先天”，因为它似乎是一种所有动物天生就具备的防御机制。事实上，先天免疫系统的一些武器已经存在了超过5亿年。让我给你一个例子，说明这个惊人的先天系统是如何工作的。想象你刚从热水浴缸中出来，当你踩到甲板上时，你的大脚趾扎进了一个大木刺。那个木刺上有许多细菌，几小时后你就会注意到（除非你在热水浴缸里喝了很多！）木刺进入的地方周围的区域变红并肿起来了。这些都是你的先天免疫系统已经启动的迹象。你的组织中居住着漫游的白细胞群体，它们保护你免受攻击。对我们来说，组织看起来相当坚固，那是因为我们太大了。对于一个细胞来说，组织看起来有点像海绵，有着可以让单个细胞自由移动的孔洞。驻扎在你的组织中的防御细胞之一就是最著名的先天免疫系统玩家：巨噬细胞。如果你是细菌，巨噬细胞是你在木刺上搭便车后最不想遇到的细胞！这是一张电子显微镜照片，显示一个巨噬细胞即将吞噬一个细菌。

你会注意到，这个巨噬细胞并不是在等待偶然撞上细菌。不，这个巨噬细胞实际上已经感应到了细菌的存在，并且伸出了一只“脚”去抓住它。但是巨噬细胞是如何知道细菌在那里的呢？答案是巨噬细胞表面有天线（受体），这些受体被调整为识别常见微生物入侵者的特征“危险分子”。例如，包围细菌的膜由某些脂肪和碳水化合物组成，这些在人体中通常找不到。这些外来分子中的一些代表了对巨噬细胞的“找到我并吃掉我”的信号。当巨噬细胞检测到危险分子时，它们开始向发出这些分子的微生物爬行。

当巨噬细胞遇到细菌时，首先会将其包裹在一个名为吞噬体的囊泡中。含有细菌的囊泡随后被带入巨噬细胞内部，与另一个名为溶酶体的囊泡融合。溶酶体含有强大的化学物质和酶，可以摧毁细菌。事实上，这些物质的破坏性如此之强，如果它们在巨噬细胞内部释放，甚至会杀死巨噬细胞本身。这就是为什么它们被限制在囊泡内。通过这种巧妙的策略，巨噬细胞可以摧毁入侵者而不自杀。整个过程被称为吞噬作用，这一系列快照展示了它是如何发生的。

巨噬细胞已经存在了很长时间。事实上，巨噬细胞使用的摄取技术是变形虫用来喂养自己的策略的改进——变形虫已经在地球上漫游了大约25亿年。那么为什么这个生物被称为巨噬细胞呢？“巨”当然意味着大——巨噬细胞是一个大细胞。噬来自希腊语，意思是“吃”。所以巨噬细胞是一个大食客。事实上，除了防御入侵者，巨噬细胞还充当垃圾收集器。它几乎会吃掉任何东西。免疫学家可以利用这种食欲，通过给巨噬细胞喂食铁屑。然后，使用一个小磁铁，他们可以从细胞混合物中分离出巨噬细胞。真的！

巨噬细胞来自哪里？巨噬细胞和你体内的所有其他血细胞都是自我更新的血干细胞的后代——所有血细胞都“来自”这些细胞。通过自我更新，我的意思是当一个干细胞生长并分裂成两个子细胞时，它做了一个“一个给我，一个给你”的事情，其中一些子细胞回到干细胞，一些子细胞变成成熟的血细胞。这种持续自我更新的策略确保总会有血干细胞储备，以继续制造成熟的血细胞。

巨噬细胞对我们的防御如此重要，以至于它们实际上在我们出生之前就在我们的组织中占据了哨兵的位置。出生后，位于骨髓中的血干细胞可以补充巨噬细胞和其他血细胞的供应，以满足它们的需求。随着血干细胞子细胞的成熟，它们必须做出决定，确定它们将变成哪种类型的血细胞。你可以想象，这些选择不是随机的，而是受到严格控制，以确保你拥有足够数量的每种类型的血细胞。例如，一些子细胞变成了红细胞，它们在肺部捕获氧气，并将其输送到全身各部位。我们的干细胞“工厂”必须每秒产生超过两百万个新的红细胞，以替换因正常磨损而丢失的红细胞。血干细胞的其他后代可能变成巨噬细胞、中性粒细胞或其他类型的“白”血细胞。就像白葡萄酒实际上并不是白色一样，这些细胞也不是白色。它们是无色的，但生物学家使用“白”这个词来表示它们缺乏血红蛋白，因此不是红色的。白血细胞也被称为白细胞。这里有一张图表，展示了干细胞可以变成的许多不同类型的血细胞。

当可以成熟为巨噬细胞的细胞首次离开骨髓进入血流时，它们被称为单核细胞。总的来说，你体内任何时候都有大约二十亿这样的细胞在血液循环。这可能看起来有点令人毛骨悚然，但你可以很高兴它们在那里。没有它们，你就会陷入深深的麻烦。单核细胞在血液中停留的平均时间大约为三天。在这段时间里，它们前往毛细血管——这代表了血管的“终点”——寻找内皮细胞之间的裂缝。这些内皮细胞的形状像瓦片，通过在它们之间伸出一只脚，单核细胞可以离开血液，进入组织，并成熟为巨噬细胞。在组织中，大多数巨噬细胞只是闲逛，做它们的垃圾收集工作，并等待你得到那个刺，以便它们可以做一些真正的工作。

当巨噬细胞吃掉你脚上的刺中的细菌时，它们会释放化学物质，增加伤口周围的血流。这种血液在该区域的积聚使你的脚趾变红。这些化学物质中的一些还会导致血管内壁的细胞收缩，留下空隙，使毛细血管中的液体可以渗入组织。正是这种液体导致了肿胀。此外，巨噬细胞释放的化学物质还可以刺激围绕刺的组织的神经，向大脑发送疼痛信号，提醒你大脚趾区域有些不对劲。

在与细菌的战斗中，巨噬细胞产生并释放（分泌）一种名为细胞因子的蛋白质。这些是类激素的信使，促进免疫系统细胞之间的通信。其中一些细胞因子警告在附近毛细血管中旅行的单核细胞和其他免疫系统细胞，战斗正在进行，并鼓励这些细胞离开血液以帮助对抗迅速繁殖的细菌。很快，你的脚趾就发生了一场强烈的炎症反应，因为先天免疫系统努力消除入侵者。

所以策略是这样的：你有一个大的周界要防守，所以你部署哨兵（巨噬细胞）来检查入侵者。当这些哨兵遇到敌人时，它们发出信号（细胞因子），招募更多的防御者到战场。然后巨噬细胞尽最大努力阻止入侵者，直到增援到达。

因为先天反应涉及像巨噬细胞这样的战士，它们被编程为识别许多常见的入侵者，你的先天免疫系统通常反应如此迅速，以至于战斗在短短几天内就结束了。

先天团队中还有其他参与者。例如，除了像巨噬细胞这样的专业吞噬细胞，它们以吃掉入侵者为业，先天系统还包括补体蛋白，可以在细菌上打洞，以及自然杀伤细胞，它们能够摧毁细菌、寄生虫、病毒感染的细胞和一些癌细胞。我们将在下一讲中更多地讨论巨噬细胞的先天系统队友。

4.适应性免疫系统

大约99%的动物仅依靠天然屏障和先天免疫系统就能很好地生存。然而，像我们这样的脊椎动物拥有第三层防御：适应性免疫系统。这是一个能够适应并保护我们免受几乎所有入侵者的系统。适应性免疫系统存在的首批线索之一可以追溯到18世纪90年代，当时爱德华·詹纳开始为英国人接种天花疫苗。在那个时代，天花是一个主要的健康问题。成千上万的人死于这种疾病，更多的人被严重毁容。詹纳观察到，经常与牛打交道的挤奶女工常常感染一种名为牛痘的疾病，这在他们的手上造成了与天花病毒引起的疮相似的病变。詹纳还注意到，感染过牛痘的挤奶女工几乎从未感染过天花（结果发现，天花是由牛痘病毒的近亲引起的）。

因此，詹纳决定进行一项大胆的实验。他从一个患有牛痘的挤奶女工的疮中收集脓液，并用它来接种一个名叫詹姆斯·菲普斯的小男孩。后来，当菲普斯再次接种了感染天花的人的疮脓时，他没有感染那种疾病。在拉丁语中，“牛”这个词是vacca——这就解释了我们从哪里得到“疫苗”这个词。历史上把詹纳当作这件事的英雄，但我认为那天真正的英雄是那个小男孩。想象一下，这个大个子男人拿着一个大针管和一管脓液向你走来！尽管这不是今天可以做的事情，但我们可以感谢詹纳的实验成功了，因为它为疫苗铺平了道路，挽救了无数生命。

天花病毒并不是人类经常遇到的东西。所以詹纳的实验表明，如果给人体免疫系统时间准备，它就能产生能够保护我们免受以前从未见过的入侵者侵害的武器。重要的是，天花疫苗只保护免受天花或密切相关的病毒如牛痘的侵害。菲普斯仍然能够感染腮腺炎、麻疹等。这是适应性免疫系统的一个标志：它适应于防御特定的入侵者。

4.1.抗体和B细胞

最终，免疫学家确定对天花的免疫是由免疫个体血液中循环的特殊蛋白质赋予的。这些蛋白质被命名为抗体，引起抗体产生的因子被称为抗原——在这种情况下，是牛痘病毒。这里有一个原型抗体，免疫球蛋白G（IgG）的草图。如你所见，一个IgG抗体分子由两对两种不同的蛋白质组成，重链（Hc）和轻链（Lc）。由于这种结构，每个分子都有两个相同的“手”（Fab区域），可以结合到抗原上。蛋白质是构建能够抓住攻击者的抗体的理想分子，因为不同的蛋白质可以折叠成无数复杂的形状。

IgG约占血液中抗体的75%，但还有另外四个类别的抗体：IgA、IgD、IgE和IgM。所有这些类别的抗体都是由B细胞产生的——B细胞是出生在骨髓中的白细胞，可以成熟成为被称为浆细胞B细胞的抗体工厂。

除了具有能够结合抗原的“手”之外，抗体分子还有一个恒定区域（Fc）“尾部”，可以结合到如巨噬细胞等细胞表面的受体（Fc受体）。事实上，正是抗体Fc区域的特殊结构决定了它的类别（例如，IgG与IgA），它将结合到哪些免疫系统细胞上，以及它将如何发挥作用。

每个抗体的“手”结合到特定的抗原（例如，天花病毒表面的蛋白质），因此为了拥有能够结合许多不同抗原的抗体，需要许多不同的抗体分子。现在，如果我们想要抗体来保护我们免受每一个可能的入侵者（我们确实需要！），我们需要多少不同的抗体呢？嗯，免疫学家估计大约需要1亿个。由于每个抗体的抗原结合区域由一个重链和一个轻链组成，我们可以通过大约10,000种不同的重链与10,000种不同的轻链混合搭配，得到我们需要的1亿种不同的抗体。然而，人类细胞总共只有大约25,000个基因，所以如果每个重链或轻链蛋白都由不同的基因编码，大部分人类遗传信息将仅用于制造抗体。你看到了问题所在。

4.2.通过模块化设计产生抗体多样性

1977年，Susumu Tonegawa解决了B细胞如何产生保护我们所需的1亿种不同抗体的谜题，他因此获得了诺贝尔奖。当Tonegawa开始研究这个问题时，教条是身体中每个细胞的DNA都是相同的。这很有意义，因为卵子受精后，卵子中的DNA被复制。这些副本随后被传递给子细胞，在那里它们再次被复制，并被传递给它们的女儿——以此类推。因此，除非复制出错，我们的每个细胞最终都应该拥有与原始受精卵相同的DNA。然而，Tonegawa假设，尽管这可能通常是正确的，但可能存在例外。他的想法是，我们所有的B细胞可能最初都具有相同的DNA，但当这些细胞成熟时，构成抗体基因的DNA可能会改变——这些变化可能足以产生我们所需的1亿种不同的抗体。

Tonegawa决定通过比较成熟B细胞的轻链DNA序列与未成熟B细胞的轻链DNA序列来测试这个假设。果然，他发现它们是不同的，并且以一种非常有趣的方式不同。Tonegawa和其他人发现，成熟的抗体基因是通过模块化设计制造的。

在每个B细胞中，在编码抗体重链的染色体上，有四种类型的DNA模块（基因片段）的多个副本，称为V、D、J和C。每个给定模块的副本都与该模块的其他副本略有不同。例如，在人类中，大约有四十个不同的V片段，大约二十五个不同的D片段，六个不同的J片段，等等。要组装一个成熟的重链基因，每个B细胞选择（或多或少随机）每种类型的基因片段中的一个，并将它们像这样粘贴在一起。

你在以前见过这种混合搭配策略，用于创造多样性。例如，二十种不同的氨基酸混合搭配，创造出我们的细胞产生的大量不同蛋白质。为了创造遗传多样性，你从母亲和父亲那里继承的染色体混合搭配，形成进入你的卵子或精子细胞的染色体集合。一旦大自然得到了一个好主意，她会一遍又一遍地使用它——模块化设计是她最好的主意之一。

编码抗体分子轻链的DNA也是通过选择基因片段并将它们粘贴在一起来组装的。因为有这么多不同的基因片段可以混合搭配，这个方案可以用来创造大约1000万种不同的抗体——还不够。所以，为了使事情更加多样化，当基因片段结合在一起时，会添加或删除额外的DNA碱基。当包括连接多样性时，创建1亿个B细胞，每个都能产生不同的抗体，就不成问题了。这个方案的神奇之处在于，通过使用模块化设计和连接多样性，只需要少量的遗传信息就能创造出令人难以置信的抗体多样性。

4.3.克隆选择

在人类血流中，大约有30亿个B细胞。这看起来很多，但如果有1亿种不同类型的B细胞（为了产生我们为保护所需的1亿种不同类型的抗体），这意味着平均来说，血液中只有大约30个B细胞能够产生能够结合给定抗原的抗体（例如，病毒表面的蛋白质）。这里的重点是，尽管我们有能够处理几乎所有入侵者的B细胞，但我们没有很多任何一种类型的B细胞。因此，当我们受到攻击时，必须制造更多的适当类型的B细胞。

确实，B细胞是“按需”制造的。但免疫系统是如何知道要制造更多的哪些B细胞呢？解决这个问题的方法是免疫学中最精妙的之一：克隆选择原则。

B细胞在进行混合搭配并将所需的模块组合形成其重链和轻链抗体蛋白的“配方”后，会制造出相对较少的这些蛋白——可以说是抗体分子的“测试批次”。这些测试抗体，被称为B细胞受体（BCR），被运送到B细胞表面并锚定在那里，它们的抗原结合区域朝外。每个B细胞表面大约有100,000个BCR，并且一个特定B细胞上的所有BCR都能识别相同的抗原。

B细胞表面的B细胞受体就像“诱饵”。它们“垂钓”的是其Fab区域形状恰好能够抓住的分子——它们的同源抗原。遗憾的是，绝大多数B细胞徒劳无功。例如，我们大多数人永远不会感染脊髓灰质炎病毒或HIV-1。因此，我们体内能够制造识别这些病毒的抗体的B细胞永远不会找到它们的匹配物。对大多数B细胞来说，这一定非常令人沮丧。它们一生都在“垂钓”，却什么也抓不到！

偶尔，一个B细胞确实会有所捕获。当B细胞的受体与其同源抗原结合时，那个B细胞会被触发翻倍增大并分裂成两个子细胞——免疫学家称之为增殖的过程。两个子细胞随后也翻倍增大并分裂，产生总共四个细胞，以此类推。每个细胞生长和分裂周期大约需要十二小时完成，这种增殖期通常持续大约一周。在这个时间结束时，会产生大约20,000个相同B细胞的“克隆”，它们表面都有能够识别相同抗原的受体。

现在有足够的B细胞来发起真正的防御了！

在被选择的B细胞增殖形成这个大克隆后，它们中的大多数开始认真制造抗体。这些被选择的B细胞产生的抗体与它们表面展示的抗体分子略有不同，那就是没有“锚”将它们固定在B细胞表面。因此，这些抗体被运送出B细胞并进入血流。一个全力工作的B细胞每秒可以泵出大约2,000个抗体分子！在做出这种英勇的努力后，这些B细胞中的大多数死亡，作为抗体工厂只工作了大约一周。

当你思考这一点时，这是一种奇妙的策略。首先，因为它们采用模块化设计，B细胞使用相对较少的基因就能创造出足够多的不同抗体分子来识别任何可能的入侵者。其次，B细胞是按需制造的。所以我们不是用大量可能永远不会被使用的B细胞填满我们的身体，而是从每种类型的B细胞相对较小的数量开始，然后选择对当前入侵者有用的特定B细胞。一旦被选择，B细胞迅速增殖，产生大量B细胞克隆，其抗体保证对入侵者有用。第三，在B细胞克隆足够大后，这些细胞中的大多数变成了制造大量正确抗体的抗体工厂，以防御入侵者。最后，当入侵者被征服后，大多数B细胞死亡。因此，我们不会充满适合防御昨天入侵者的B细胞，但对明天攻击我们的敌人无用。我爱这个系统！

4.4.抗体的作用

有趣的是，尽管抗体在防御入侵者方面非常重要，它们实际上并不杀死任何东西。它们的工作是在入侵者身上种下“死亡之吻”——标记它以供毁灭。如果你去参加一个高档婚礼，你通常会在享受香槟和蛋糕之前通过接待线。当然，这个接待线的其中一个功能是向大家介绍新郎和新娘。但另一个功能是确保没有外人被允许参加庆祝活动。当你穿过接待线时，你会被一个熟悉所有受邀客人的人筛选。如果她发现你不属于那里，她会叫保安并将你移除。她不会自己去做——当然不会。她的角色是识别不受欢迎的人，而不是将他们送出大门。这与抗体相同：它们识别入侵者，并让其他参与者做脏活。

在发达国家，我们最常遇到的入侵者是细菌和病毒。抗体可以与这两种入侵者结合并标记它们以供毁灭。免疫学家喜欢说抗体可以使这些入侵者“适合食用”。这个术语来自一个德语词，意思是“准备吃”。我喜欢将“适合食用”等同于“装饰”，因为我想象这些细菌和病毒表面挂满了抗体，装饰着它们的表面。无论如何，当抗体使细菌或病毒“适合食用”时，它们通过Fab区域与入侵者结合，留下Fc尾部可供与巨噬细胞等细胞表面的Fc受体结合。通过这种策略，抗体可以在入侵者和噬菌细胞之间形成一座桥梁，将入侵者拉近，并准备进行吞噬作用。

实际上，情况甚至比这更好。当噬菌细胞的Fc受体与使入侵者“适合食用”的抗体结合时，噬菌细胞的食欲会增加，使其更具吞噬性。巨噬细胞表面有可以直接与许多常见入侵者结合的蛋白质。然而，抗体在巨噬细胞和入侵者之间形成桥梁的能力，使巨噬细胞能够将其敌人目录扩展到包括任何抗体可以结合的入侵者，无论是常见的还是不常见的。实际上，抗体集中了巨噬细胞对入侵者的注意力，其中一些（不常见的）巨噬细胞否则会忽视。

在病毒攻击期间，抗体可以做另一件非常重要的事情。病毒通过与细胞表面的某些受体分子结合进入我们的细胞。当然，这些受体不是为了方便病毒而放置的。它们是正常的受体，如Fc受体，具有相当合法的功能，但病毒已经学会利用它们为自己谋利。一旦它与这些受体结合并进入细胞，病毒就会利用细胞的机制制造许多自己的副本。这些新制造的病毒从细胞中爆发出来，有时杀死它，并继续感染邻近的细胞。现在是巧妙的部分：抗体实际上可以在病毒还在细胞外时与其结合，并阻止病毒进入细胞或一旦进入细胞就繁殖。

例如，一些抗体可以附着在病毒通常会插入其细胞受体的部分，并阻止病毒“停靠”在细胞表面。具有这些特殊属性的抗体被称为中和抗体。

4.5.T细胞

尽管抗体可以标记病毒以供吞噬性摄取，并可以帮助阻止病毒感染细胞，但抗体对病毒的防御有一个弱点：一旦病毒进入细胞，抗体就无法到达它，因此病毒可以安全地制造成千上万的副本。为了解决这个潜在问题，免疫系统进化出另一种武器：T细胞——适应性免疫系统团队的另一个成员。

T细胞的重要性由一个成年人大约有3000亿个T细胞这一事实暗示。T细胞在外观上与B细胞非常相似。实际上，在普通显微镜下，免疫学家无法区分它们。像B细胞一样，T细胞在骨髓中产生，它们的表面展示着被称为T细胞受体（TCR）的抗体样分子。像B细胞的受体（附着在其表面的抗体分子）一样，TCR也是通过混合搭配、模块化设计策略制造的。因此，TCR与BCR一样多样化。T细胞也采用克隆选择原则：当T细胞的受体与其同源抗原结合时，T细胞会增殖以建立具有相同特异性的T细胞克隆。这种增殖阶段大约需要一周，因此像抗体反应一样，T细胞反应是缓慢而特定的。

尽管在许多方面相似，B细胞和T细胞之间也存在重要差异。B细胞在骨髓中成熟，而T细胞在胸腺中成熟（这就是为什么它们被称为“T”细胞）。B细胞制造能够识别任何有机分子的抗体，但T细胞专门识别蛋白质抗原。尽管B细胞可以以抗体的形式分泌其受体，但T细胞的受体仍然紧密地粘附在其表面。也许最重要的是，B细胞可以“自己”识别抗原，而T细胞只有在另一个细胞“正确呈现”抗原时才会识别它。我稍后会解释这意味着什么。

实际上有三种主要类型的T细胞：杀手T细胞（通常称为细胞毒性淋巴细胞或CTL），辅助T细胞和调节性T细胞。杀手T细胞是一种强大的武器，可以摧毁病毒感染的细胞。事实上，通过识别和杀死这些细胞，CTL解决了我提到的抗体对病毒防御的“隐藏病毒”问题。杀手T细胞摧毁病毒感染的细胞的方式是与其目标接触，然后触发细胞自杀！这种“协助自杀”是处理感染病毒的细胞的好方法——因为当感染病毒的细胞死亡时，细胞内的病毒也会死亡。

第二种类型的T细胞是辅助T细胞（Th细胞）。正如你将看到的，这种细胞担任免疫系统团队的四分卫。它通过分泌具有显著影响其他免疫系统细胞的化学信使（细胞因子）来指导行动。这些细胞因子的名称如白细胞介素2（IL-2）和干扰素γ（IFN-γ），我们将在后续讲座中讨论它们的作用。现在，重要的是要意识到辅助T细胞基本上是细胞因子工厂。

第三种类型的T细胞是调节性T细胞。这种类型的T细胞的作用是防止免疫系统过度反应或不适当反应。免疫学家仍在努力了解T细胞如何成为调节性T细胞以及它们如何执行这些重要功能。我将在后续讲座中告诉你更多关于调节性T细胞的信息。

4.6.抗原呈递

我需要澄清的一件事是抗原如何呈现给T细胞。事实证明，特殊的蛋白质，称为主要组织相容性复合体（MHC）蛋白，负责“呈递”，并且T细胞使用它们的受体来“查看”这种呈递的抗原。正如你可能知道的，“组织”意味着组织，这些主要组织相容性蛋白，除了作为呈递分子外，还涉及移植器官的排斥。实际上，当你听到某人在等待“匹配”的肾脏时，移植外科医生正试图匹配供体和受体的MHC分子。

有两种MHC分子，分别称为I类和II类。I类MHC分子在体内大多数细胞表面以不同数量存在。I类MHC分子的功能就像“广告牌”，向杀伤性T细胞通报这些细胞内部的情况。例如，当人体细胞被病毒感染时，称为肽段的病毒蛋白片段会装载到I类MHC分子上，并被运送到感染细胞的表面。通过检查这些由I类MHC分子展示的蛋白片段，杀伤性T细胞可以使用它们的受体“窥视”细胞内部，发现它已被感染并应该被摧毁。

II类MHC分子也像广告牌一样工作，但这种展示是为了向辅助性T细胞提供启示。体内只有某些细胞产生II类MHC分子，这些细胞被称为抗原呈递细胞（APCs）。例如，巨噬细胞是出色的抗原呈递细胞。在细菌感染期间，巨噬细胞会“吞噬”细菌，并将摄入的细菌蛋白片段装载到II类MHC分子上，展示在巨噬细胞表面。然后，辅助性T细胞可以使用它们的T细胞受体扫描巨噬细胞的II类MHC广告牌，以获取细菌感染的消息。因此，I类MHC分子在细胞内部出现问题时向杀伤性T细胞发出警报，而展示在APCs上的II类MHC分子则通知辅助性T细胞细胞外存在问题。

尽管I类MHC分子由一条长链（重链）加上一条短链（β2-微球蛋白）组成，II类MHC分子则有两条长链（α和β），你会发现这些分子在外观上相当相似。

好的，我知道从这样的绘图中很难想象分子的真实形状，所以我想给你展示一些图片，可能会让这一切更加真实。下面是一个空的MHC分子从T细胞受体的视角可能的样子。你马上会看到蛋白片段将适配的凹槽。

接下来，让我们看看一个完全装载的I类分子。

我可以判断这是一个I类MHC分子，因为肽段被很好地包含在凹槽内。结果表明，I类分子的凹槽两端是封闭的，所以蛋白质片段必须大约有九个氨基酸的长度才能正确适配。II类MHC分子略有不同。

在这里你可以看到肽段溢出了凹槽。这对于II类MHC来说没问题，因为凹槽的两端是开放的，所以蛋白质片段可以长达大约二十个氨基酸，并且能够很好地适配。因此，MHC分子类似于小圆面包，它们呈现的蛋白质片段类似于香肠。如果你想象我们身体里的细胞表面上有热狗，那么你对抗原呈递的理解就八九不离十了。这当然是我想象它的方式！

4.7.激活适应性免疫系统

因为B细胞和T细胞是如此强大的武器，所以适应性免疫系统的细胞在能够发挥作用之前必须被激活。B细胞和T细胞被称为淋巴细胞，它们如何被激活是免疫学中的关键问题之一。为了引入这个概念，我将概述辅助T细胞是如何被激活的。辅助T细胞激活的第一步是识别其同源抗原（例如，细菌蛋白的片段），这些抗原由抗原呈递细胞表面的II类MHC分子展示。然而，仅仅看到其同源抗原在那个广告牌上是不够的——还需要第二个信号或“钥匙”来激活。这第二个信号是非特异性的（对任何抗原都是一样的），它涉及抗原呈递细胞表面的一个蛋白（这里画的是B7），它插入到辅助T细胞表面的受体（CD28）中。

当你去访问你的保险箱时，你可以看到这种双钥匙系统的一个例子。你带着一把特定于你的箱子的钥匙——它不适合其他任何箱子。银行出纳员提供第二把非特定的钥匙，这把钥匙适合所有的箱子。只有当两把钥匙都插入你箱子上的锁时，它才能被打开。只有你的特定钥匙是不够的，出纳员的非特定钥匙也是不够的。你需要两把钥匙。现在，你认为辅助T细胞和其他适应性免疫细胞为什么需要两把钥匙来激活呢？当然是为了安全——就像你的银行保险箱一样。这些细胞是强大的武器，只有在适当的时间和地点才能被激活。

一旦辅助T细胞通过这种双钥匙系统被激活，它就会增殖，建立起一个由许多辅助T细胞组成的克隆，这些细胞的受体识别相同的抗原。然后这些辅助细胞成熟为能够产生指导免疫系统活动的细胞因子的细胞。B细胞和杀伤T细胞的激活也需要双钥匙系统，我们将在另一堂课中讨论它们。

4.8.次级淋巴器官

如果你一直在思考适应性免疫系统在攻击中如何被启动，你可能开始怀疑这是否可能发生。毕竟，只有100到1000个T细胞会有针对特定入侵者的TCRs，而这些T细胞要被激活，它们必须与已经“看到”那个入侵者的抗原呈递细胞接触。鉴于这些T细胞和APCs遍布全身，这似乎非常不可能在入侵完全失控之前发生。幸运的是，为了使这一过程有合理的可能性，免疫系统包括“会面地点”——次级淋巴器官。最著名的次级淋巴器官是淋巴结。你可能不熟悉淋巴系统，所以我最好简单介绍一下。

在你的家里，你有两个管道系统。第一个供应从水龙头流出的水。这是一个加压系统，压力由泵提供。你还有另一个包括水槽、淋浴和厕所排水系统的管道系统。这个第二个系统没有压力——水只是流进下水道，流入污水管道。这两个系统在废水最终被回收再利用的意义上是相连的。

人体的管道系统与此非常相似。我们有一个加压系统（心血管系统），心脏通过这个系统将血液泵送到全身。每个人都知道这个系统。但我们也有另一个管道系统：淋巴系统。这个系统没有压力，它排出从我们的血管漏入我们组织中的液体（淋巴）。没有这个系统，我们的组织会充满液体，我们会像气球一样膨胀！淋巴从我们下半身的组织收集到淋巴管中，并由这些管在肌肉收缩的影响下，通过一系列单向阀门将淋巴输送到上躯干。这些淋巴，加上上躯干左侧的淋巴，被收集到胸导管中，并排入左锁骨下静脉，重新循环回血液中。同样，上躯干右侧的淋巴被收集到右淋巴管中，并排入右锁骨下静脉。重要的是，在淋巴回到血液中的过程中，它通过了一系列的停靠站——淋巴结。

在人体中，大约有500个淋巴结，它们的大小从非常小到几乎和一个小甘蓝一样大不等。大多数淋巴结排列成“链”，并通过淋巴管相互连接。入侵者如细菌和病毒被淋巴带到附近的淋巴结，而已经拾取了组织中外来抗原的抗原呈递细胞则前往淋巴结展示它们的“货物”。与此同时，B细胞和T细胞在淋巴结之间循环，寻找它们“命中注定”的抗原。因此，淋巴结实际上充当了“约会酒吧”——T细胞、B细胞、APCs（抗原呈递细胞）和抗原聚集在一起进行交流和激活的地方。将这些细胞和抗原聚集在淋巴结的狭小空间内大大增加了它们相互作用并有效激活适应性免疫系统的可能性。

4.9.免疫记忆

在B细胞和T细胞被激活、增殖以建立具有相同抗原特异性的克隆细胞，并击败敌人后，它们中的大多数会死亡。这是一件好事，因为我们不希望我们的免疫系统充斥着旧的B细胞和T细胞。另一方面，如果这些经验丰富的B细胞和T细胞能够留下来，以防我们再次接触到相同的入侵者，那将是很好的。这样，适应性免疫系统就不必从头开始。事实正是如此。这些剩下的B细胞和T细胞被称为记忆细胞。与原始的、没有经验的B细胞和T细胞相比，记忆细胞不仅数量更多，而且更容易被激活。由于这种免疫记忆，第二次攻击时，适应性系统通常能够迅速采取行动，以至于你甚至不会经历任何症状。

4.10.自我耐受

正如我之前提到的，B细胞受体和T细胞受体非常多样化，它们应该能够识别任何入侵者。然而，这种多样性带来了一个潜在问题：如果B细胞和T细胞受体如此多样化，那么其中许多肯定能够识别我们自己的“自我”分子（例如，构成我们细胞的分子，或像在我们血液中循环的胰岛素这样的蛋白质）。如果发生这种情况，我们的适应性免疫系统可能会攻击我们自己的身体，我们可能会死于自身免疫疾病。幸运的是，B细胞和T细胞经过“筛选”以避免自身免疫，这种测试足够严格，以至于自身免疫疾病相对罕见。

5.先天免疫和适应性免疫系统的比较

现在你已经认识了一些主要的角色，我想强调先天免疫和适应性免疫系统团队之间的差异。理解它们之间的差异对于理解免疫系统如何工作至关重要。

想象你正在市中心，有人偷了你的鞋子。你四处寻找一个可以买另一双鞋子的商店，你看到的第一个商店叫做查理定制鞋店。这家商店有各种风格、颜色和尺码的鞋子，售货员能够为你提供你需要的确切尺码的鞋子。然而，当你准备付款时，被告知必须等待一两个星期才能拿到你的鞋子——它们必须为你定制，这需要一段时间。但你现在就需要鞋子！所以他们把你送到街对面的弗雷迪快速适配店——一家只提供几种风格和尺码的商店。弗雷迪的商店可能不适合沙奎尔·奥尼尔，但这家商店确实有适合大多数人的常见尺码的鞋子。因此，你可以从弗雷迪的商店买一双鞋子，暂时替代你的定制鞋。

这与先天和适应性免疫系统的工作方式非常相似。先天系统的参与者（如巨噬细胞）已经就位，随时准备防御我们日常生活中可能遇到的相对较小的攻击。事实上，在许多情况下，先天系统非常有效且快速，以至于适应性免疫系统甚至从未启动。在其他情况下，先天系统可能不足以应对入侵，需要动员适应性系统。然而，这需要时间，因为适应性系统的B细胞和T细胞必须通过克隆选择和增殖的过程定制。因此，当这些“设计师细胞”正在生产时，先天免疫系统必须尽其所能抵御入侵者。

6.先天系统至上

免疫学家曾经认为，先天系统的唯一功能是提供快速防御，以应对入侵者，同时适应性免疫系统正在启动。然而，现在清楚的是，先天系统的作用远不止于此。

适应性免疫系统的抗原受体（BCRs和TCRs）非常多样化，它们可能能够识别宇宙中的任何蛋白质分子。然而，适应性系统不知道这些分子中哪一个是危险的，哪一个不是。那么适应性系统如何区分敌友呢？答案是它依赖于先天系统的判断。

先天系统的受体精确调整，以检测我们在日常生活中遇到的常见病原体（致病因子）——病毒、细菌、真菌和寄生虫的存在。此外，先天系统还有受体可以检测到即使是“不常见”的病原体杀死人类细胞。因此，是先天系统负责评估危险并激活适应性免疫系统。从某种意义上说，先天系统进行“风险评估”并给予适应性系统“许可”以应对入侵。但这甚至更好，因为先天系统不仅仅是打开适应性系统。先天系统实际上整合了它收集到的所有关于入侵者的信息，并制定行动计划。这个“游戏计划”，先天系统传递给适应性免疫系统，告诉我们必须动员哪些武器（例如，B细胞或杀手T细胞）以及这些武器应该在身体的哪些部位部署。所以，如果我们把辅助性T细胞视为适应性免疫系统团队的四分卫，我们应该把先天免疫系统视为“教练”——因为正是先天系统“侦察”对手，设计游戏计划，并派出四分卫来呼叫的比赛。

7.尾声

我们已经结束了我们对免疫系统的快速概述，现在你应该对系统如何工作有一个大致的了解。在接下来的九个讲座中，我们将更清晰地关注先天和适应性系统团队的各个参与者，特别关注这些参与者如何以及在哪里相互作用，以使系统有效运作。

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