【ISRS指南】散发性管内前庭神经鞘瘤的治疗:重要的综述和国际立体定向放射外科学会(ISRS)实践指南

《Neuro-Oncology》 2023年12月22日在线发表法国、加拿大、美国、意大利、巴西、瑞士、英国、日本的Anne Balossier , Arjun Sahgal , Rupesh Kotecha等14位专家联合撰写的《散发性管内前庭神经鞘瘤的治疗:重要的综述和国际立体定向放射外科学会(ISRS)实践指南。Management of sporadic intracanalicular vestibular schwannomas: A Critical Review and International Stereotactic Radiosurgery Society (ISRS) Practice Guidelines》（doi: 10.1093/neuonc/noad253. ）。

背景:

选择管内前庭神经鞘瘤(ICVS)的恰当的治疗策略仍存在争议。我们进行了一项系统综述和荟萃分析，目的是比较不同治疗策略(保守监测(CS)、显微外科切除(MR)或立体定向放射外科(SRS))的治疗结果，旨在代表国际立体定向放射外科学会(ISRS)提供指南建议。

方法:

使用PRISMA指南，我们回顾了PubMed®或Embase®中引用的1990年1月至2021年10月发表的手稿。纳入标准是同行评议的临床研究或病例系列，报告了CS、MR或SRS管理的ICVS队列。主要结局指标包括肿瘤控制、需要额外治疗、听力结果和治疗后神经功能障碍。使用荟萃分析技术对这些数据进行汇总，并使用随机效应的荟萃回归进行比较。

结果:

纳入40项研究(2371例患者)。在SRS和CS系列中，肿瘤控制的加权汇总估计分别为96%和65% (p<0.001)。SRS、MR和CS需要进一步治疗的分别为1%、2%和25% (p=0.001)。SRS、MR和CS的听力保留率分别为67%、68%和55% (p=0.21)。SRS组和MR组持续面神经障碍发生率分别为0.1%和10% (p=0.01)。

结论:

与MR（显微外科手术）相比，SRS是一种非侵袭性治疗，其肿瘤控制率和听力保存率至少相当，但需要注意的是面神经保存更好。与CS相比，先期SRS治疗是实现肿瘤控制的有效治疗方法，其听力保留率相似。

关键点：

我们进行了一项荟萃分析，目的是比较ICVS（管内前庭神经鞘瘤）的治疗结果，旨在为ISRS的指南推荐提供信息。与MR（显微手术）相比，SRS与治疗相关的不良反应减少，与CS（保守监测）相比，SRS与更好的听力保存有关。

研究重要性

ICVS的管理方法是有争议的，目前没有国际多学科共识指南。挑战在于来自随机对照试验的高质量证据是有限的。在本研究中，我们基于我们的荟萃分析和文献综述的结果，代表ISRS提出了管理指南。

我们得出结论，尽管MR和SRS与高局部控制率和相当的听力保存有关，但观察到面神经保存率有所提高。与CS相比，先期SRS是实现肿瘤控制的有效治疗方法，其听力保留率相似。CS应被认为是老年患者的推荐方法，无论听力状况如何，没有明显的肿瘤生长。

引言

前庭神经鞘瘤(VS)的发病率在过去几十年中有所增加，主要是由于现代成像技术的改善，以及对单侧听力损失患者潜在肿瘤相关病因的认识。因此，管内前庭神经鞘瘤 (ICVS)的诊断率有所增加，约占所有VS的8-33%，大多数患者只有轻微的临床症状，甚至无症状。ICVS一直被认为不同于更大更复杂的VS，因为缺乏管外延伸可导致症状性桥小脑角肿块效应。当没有迫切需要进行紧急手术切除时，对出现ICVS的患者的最佳管理方法被认为是有争议的，目前没有国际多学科共识指南。考虑到与肿瘤进展相关的听力损失和其他神经系统症状的风险，ICVS患者通常认为先期治疗是一种合理的选择。然而，考虑到这些肿瘤多年来的典型缓慢进展，这些争论必须与提供可能没有必要或可能延迟的治疗的风险相权衡。因此，与保守监测(CS)相关的预期风险相比，先期治疗至少应该提供相同的结果，即使不是更好的结果，以证明其合理性。尽管年龄、肿瘤大小、症状、双耳听力状况和整体健康状况等因素是推动治疗建议的主要考虑因素，但有关护理的决定非常微妙，国家、机构甚至医疗人员之间的VS管理理念差异很大。挑战在于高质量的证据，例如来自随机对照试验的证据，是有限的。本研究的目的是对ICVS进行系统综述和荟萃分析，目的是比较治疗方案，并代表国际立体定向放射外科学会(ISRS)提供管理建议。

方法：

文章选择和数据提取

PubMed®和Embase®检索了1990年1月至2021年10月之间的条目，使用以下查询指南:(听神经鞘瘤或听神经瘤或前庭神经鞘瘤)和(小的或管内)[(acoustic schwannoma OR acoustic neuroma OR vestibular   schwannoma) AND (small OR intracanalicular). ]。搜索过滤器仅设置为英语语言研究。1990年以前发表的文章和使用高的单次边缘剂量(14 Gy)的放射外科系列被排除在外，以保持与现行实践标准的相关性。纳入标准要求每篇文章都是同行评议的临床研究或关注ICVS的病例系列或报告ICVS的队列。我们只纳入了那些报道肿瘤控制、听力保护或面神经障碍与单次放射外科(SRS)、显微外科切除(MR)、CS或大分割放射治疗相关结果的系列研究。排除了<10例ICVS患者的病例报告或系列，包括神经纤维瘤病患者，没有具体报告ICVS结果的小的VS，仅挽救性治疗，病变部分切除，以及18岁以下患者的病例报告或系列。当同一作者或同一中心的多篇出版物符合纳入条件时，我们选择随访时间最长的研究。本研究按照已发表的系统评价和荟萃分析(PRISMA)指南的首选报告项目进行(图1)。从每项研究中提取数据，特别注意肿瘤控制、进一步治疗需求、听力结局和面神经障碍等主要结局变量。

图1:带有研究选择细节的PRISMA7流程图。定性综合纳入的研究对应于同行评议的临床研究或经MR、SRS或CS治疗的ICVS病例系列。纳入定量综合的研究与那些至少报告肿瘤控制、需要进一步治疗、听力结果或面神经障碍的研究相对应;不同的子集被用于基于可用的各自比率关注每个主题的荟萃分析。

统计分析

只选择报告个人数据的研究。由于研究特征差异较大，使用R4.1.3(森林和漏斗图的Meta/Meta软件包)进行二元随机效应模型(Der simonan - laird方法)的统计分析。使用荟萃分析模型确定加权汇总比率。使用荟萃分析技术对先前描述的所有结果进行汇总估计。对每个荟萃分析进行异质性检验，并报告LFK指数。在我们的荟萃分析中，使用带有定量测量(LFK指数)的Doi图来检测研究的不对称性。LFK索引值越接近零，Doi图越对称，零表示完全对称。超过±1的值被认为是轻微不对称，超过±2的值被认为是严重不对称。LFK索引采用stata17。采用随机效应的回归分析，对肿瘤控制、进一步治疗需求、听力结果、术后和持续性面神经缺损的系列报告结果进行比较。p值<0.05认为有统计学意义。

荟萃分析和建议的质量

采用AMSTAR-2量表对系统评价的质量进行评估。使用临床实践指南的建议评估、发展和评价分级(GRADE)方法对证据的质量和建议的强度进行评级。

结果：

研究选择

40项研究符合纳入标准(2371例患者):6项研究使用SRS治疗(550例患者)、19项研究使用MR(890例患者)、14项研究使用CS(863例患者)（表1-4)。一项观察性研究比较了先期SRS和CS的结果。没有包括一系列的打分割放疗。所有SRS系列均为伽玛刀®(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB，)。SRS研究的平均边缘剂量为12 Gy(范围:9-13.8 Gy)。SRS组和CS组的平均随访时间分别为68个月和52个月。MR系列的平均随访几乎没有报道，只有4个研究系列报道了随访范围1至144个月不等。大多数磁共振系列只报告了术后立即的结果。根据AMSTAR-2评分，评价结果的总体置信度为中等(图1补充资料)。

表1:所选研究的描述、治疗策略以及肿瘤生长和听力保护的定义。AAO-HNS：美国耳鼻喉头颈外科协会，GR：Gardner-Robertson量表，ICVS：管内前庭神经细胞瘤，NS：未指明，PS：前瞻性研究，PTA：纯音平均，RS：回顾性研究，SD：言语辨别，SRS：立体定向放射外科，TL：经迷路，VS：前庭神经细胞瘤。

表2:SRS系列患者的研究标准、肿瘤控制、从初始治疗开始的额外治疗需求、术后和持续性面神经麻痹以及听力保护。只有伽玛刀(GK)研究符合纳入标准。NS：未指定，SRS：立体定向放射外科。

表3:选择手术系列的研究标准、肿瘤控制、二次治疗需求、术后持续性面神经麻痹和听力保护。CSF：脑脊液漏，MCF：中颅窝入路，NS：未指明入路，RSi代表乙状窦后入路，TL：经迷路入路。

表4:在选定的观察系列中，研究标准、肿瘤控制、需要二次治疗和听力保护。NS：未指定

肿瘤控制

SRS组和CS组的肿瘤控制率分别为96% (95% CI: 90-98%)和65% (95% CI: 55-74%)(图2)。观察到的差异具有统计学意义(p<0.001)， CS组的肿瘤生长率更高。研究间存在较大的不对称性(LFK=-6.05)。MR系列的总切除率为86% ~ 100%。由于19项研究中只有4项描述了手术后随访，其中一项研究仅报告了1个月的随访，因此无法建立报道MR的系列的局部肿瘤控制。在SRS、MR和CS系列中，在最初建议的ICVS管理之后，继发于肿瘤生长的额外治疗分别为1% (95% CI: 0-6%)、2% (95% CI: 0-7%)和25% (95% CI: 15-38%)。观察到的差异具有统计学意义(p=0.001)， CS的额外治疗率高于SRS或MR系列。研究间存在较大的不对称性(LFK=4.88)。

图2:SRS治疗或CS后的ICVS的肿瘤控制率。末次随访时肿瘤控制率分别为96%和65%，SRS组肿瘤控制率较高，差异有统计学意义(p < 0.01)。

听力保护

25项研究(4项SRS系列研究，包括165名患者;15项MR系列研究，包括621名患者;6项CS系列研究，包括217名患者)报告了粗略的听力保留率，2项研究报告了精算率。考虑到精算率，SRS研究3年的整体可使用听力保留率为76.6% - 77%，5年为63.5% - 65%，10年为27.3%，CS系列研究3年为75%，5年为41%。SRS、MR和CS系列的听力保留率分别为67.0% (95% CI: 55-77%)、68.0% (95% CI: 56-79%)和55% (95% CI: 38-71%)。研究之间观察到10个(LFK=-1.2)。差异无统计学意义(p=0.21)。然而，MR研究的平均随访时间为1个月，SRS为68个月，CS为52个月。一项评估SRS和CS的比较非随机研究报告了支持先期SRS治疗的听力保护的显着差异。

根据MR入路观察到的差异无统计学意义(p=0.53)，但两个系列报道中颅窝(MCF)的听力保存率明显高于乙状窦后(RSi)手术入路。报告术后立即听力保存的研究或长期结果之间的差异也无统计学意义(p=0.65)。研究间观察到轻微的不对称性(LFK=- 1.63)。

面部的结果

采用House-Brackmann量表评估面神经功能。面神经障碍定义为House-Brackmann (HB);II级。17项研究(3项SR370例患者和13项MR系列-723例患者)报告了短暂性面神经障碍率和长期面神经障碍率。所有观察性研究均保留了面神经功能。

在SRS和MR系列中，治疗后面神经缺损分别为1% (95% CI: 0-2%)和14% (95% CI: 8-23%)。SRS系列与MR系列的差异有统计学意义(p=0.022)。研究间存在较大的不对称性(LFK=5.92)。

考虑MR入路，术后一过性面神经障碍在MCF入路观察到更高的趋势(p=0.06)。关于MR入路的比较研究，只有一个系列24报道了MCF术后面神经障碍率明显高于RSi手术入路，尽管在长期随访中没有得到维持。

SRS组和MR组分别有0.1% (95% CI: 0-0.2%)和10% (95% CI: 6-16%)报告了持续性面神经障碍(图2补充资料)。SRS系列与MR系列比较，差异有统计学意义(p=0.01)。研究间存在较大的不对称性(LFK=7.24)。

其他并发症

在8个SRS系列中的2个(27,51个)报告眩晕，平均发生率为6.2%(范围:4.3-8%)，在19个MR系列中的2个(13,22个)报告，平均发生率为26.9%(范围:8.3-45.5%)。相反，Samii等人在一系列评估显微手术治疗伴有前庭功能失能症状的ICVS疗效的研究中显示，63%的患者眩晕完全消退。8个SRS系列中有1个报道耳鸣，发生率为5.3%，19个外科系列中有1个报道耳鸣，发生率为8.3%。特定于SRS系列，8个系列中有2个报告了面肌痉挛，平均发生率为3.1%(范围:2.2-4%)。考虑MR系列，脑脊液漏7个系列报告，平均发生率为6.9%(范围:4.7-9%)，脑积水2个系列(22、26)报告，平均发生率为1.75%(范围:1.5-2%)。伤口感染有2个系列，平均发生率为5%(范围:3.8-6.2%)，脑膜炎有一个系列，发生率为5.5%22。术后卒中有2个系列报道，平均发生率为0.75%(范围:0.5- 1%)，有3个系列报道(硬膜外、颞叶、桥小脑血肿或浅表)血肿，发生率为2.7%(范围:0.5-6%)，1个系列报道小脑水肿，发生率为15.7%，癫痫发作1个系列报道，发生率为8.3%13。除肿瘤进展外，无并发症报道。

讨论：

一般认识

我们提出了一项系统综述和荟萃分析，比较了针对ICVS(管内前庭神经鞘瘤)的SRS、MR（显微手术）和CS（保守监测）的治疗结果，以及国际多学科共识管理指南(表5)。1894年首次描述了VS（前庭神经鞘瘤）的MR（显微手术），当时包括一项挽救生命的手术，尽管其并发症发生率很高。在过去的几十年里，术后并发症急剧减少，部分原因是手术显微镜、颅神经监测和功能保留引导手术的使用。考虑到安全完全切除肿瘤是常规的期望，影响ICVS治疗决策的主要问题是保留功能性听力、面神经功能和生活质量。我们的荟萃分析显示，MR后通常可以获得完全切除，肿瘤生长需要额外治疗的情况很少(2%)。然而，长期结果很少报道，这代表了外科文献中的一个缺点。ICVS的最佳显微手术入路的选择仍然是一个有争议的问题。主要根据患者的听力状况、肿瘤在听道中的位置、外科医生的偏见以及患者的偏好和属性来决定。在这项荟萃分析中，68%的样本中观察到听力保留，不同显微外科入路之间没有统计学上的显著差异。然而，术中监测技术的出现提高了在VS手术中成功保存耳蜗神经功能的可能性。有几个因素也可以预测更好的术后听力结果:肿瘤的起源、管内段的扩大、基底部的扩张、3肿瘤大小、术前听力阈值、同步听觉诱发电位或术前耳声发射、肿瘤与耳蜗神经的神经地形图关系。

关于面神经并发症，在ICVS的MR系列中，术后和持续面神经障碍的发生率分别为14%和10%。影响面神经保存的因素包括肿瘤大小和手术入路。与磁共振相关的其他不良事件包括脑脊液泄漏、脑积水、伤口感染、血管并发症，这些都应在决策过程中仔细考虑。相反，手术切除的一个特殊适应证可能是顽固性头晕，通常在SRS或CS后没有改善。

于1969年首次使用SRS治疗VS。从那时起，SRS在小到中等VS的肿瘤控制方面的疗效得到了充分的证明，其并发症比常规MR更少，更严重。然而，它在ICVS管理中的作用仍然存在争议。在这项荟萃分析中，96%的ICVS患者实现了肿瘤控制，1%的患者需要额外的治疗。67%的患者达到了听力保留，与小到中VS系列一致。听力保留的主要预后因素包括年龄较年轻,SRS治疗时肿瘤体积较小，平均耳蜗剂量较低,SRS治疗前听力状况良好，瞬时体积增大(占肿瘤的20%)，末次随访时肿瘤体积较小。与未经治疗的对照组相比，早期干预在听力保护方面取得了良好的效果。SRS治疗后持续面神经障碍不到1%。其他并发症如面肌痉挛、三叉神经病变、眩晕、脑积水和耳鸣也有报道。

精确的肿瘤描绘是SRS治疗的基石之一。在1mm范围内的靶向误差可能导致递送给小靶的剂量显著减少，并增加递送给周围关键结构的剂量。为了提高准确性，轮廓勾画应该基于T1加权对比增强体积MRI (3DT1)，高分辨率T2加权体积序列(例如FIESTA或CISS)，平扫或加钆和高分辨率CT扫描。总之，这种方法最大限度地减少了部分体积效应和畸变，允许直接识别神经，并改善了IAC和耳蜗肿瘤的勾画描绘。

扫描层厚对SRS剂量学的重要性在历史上也是一个主要问题，但随着改进的成像方案(如上述推荐的方案)已经被消除。虽然对SRS进行CT扫描并没有系统地进行(在本荟萃分析的6个系列中只有2个)，但它可能为这一特定适应证提供额外的质量保证(图3补充材料)。在一项评估依靠MRI和CT扫描的靶之间差异的研究中，Borden等报道了Y轴和Z轴的平均偏移0.9 mm和0.8 mm;相应的肿瘤覆盖率随后从98%下降到77%。基于这些小肿瘤靶向精度的重要性，患者固定的重要考虑因素应包括患者舒适度，端到端准确性测试，是否在体积上添加设置边缘外扩，以及总体治疗时间。

通过对VS进行系列放射影像学研究的CS首次提出于20世纪80年代中期。CS在小型无症状肿瘤患者中越来越受欢迎。这种选择的基本前提是，即使确认有一些生长，患者仍将保持比预先治疗更高的功能水平。CS已成为1或2级症状最小或轻度症状的Koos患者接受的治疗策略。CS的缺陷包括未接受随访扫描的患者，VS的生长并不总是线性的，肿瘤的轻微体积变化可能导致明显的体征或症状，这些症状可能是不可逆的，一些VS即使在稳定数年后也会显著增长。虽然诊断后第一年的肿瘤生长可以预测肿瘤的总体生长，但关于5年没有生长的肿瘤是否会在以后的几年生长，已有相互矛盾的结果报道，在这种情况下，建议终身随访。最近评估VS生长速度的荟萃分析表明，在接受CS的患者中，VS的生长在0.3至4.8 mm/年之间有显著差异。一些作者主张，ICVS可能与较低的生长速率有关，而非管外延伸，但这仍然是一个有争议的问题。

最近一项具有里程碑意义的随机对照试验(在我们合格论文的荟萃分析窗口后报道)由100名患者组成，其中50名随机分配到CS组，50名随机分配到前期SRS组(V-REX试验)，这与我们的分析高度相关，需要讨论。在4年的随访期内，44%的患者接受了肿瘤生长治疗，其中42%接受了SRS治疗。然而，在先期SRS治疗组中，由于持续生长，只有6%的患者在SRS治疗后4年接受了额外治疗。与CS方法相比，先期SRS显示出更大的肿瘤体积缩小，然而，在第一年没有观察到显著差异。重要的是，除了面部感觉下降的风险增加(6/ 50,12 %)外，两组患者在听力敏度(同等下降率)、前庭功能或生活质量方面没有显著差异。在事后分析中，54%的CS组和53%的SRS组出现了无法使用的听力。这些数据反驳了先期SRS可能对继发于辐射引起的神经病变的听力有害的观点。值得注意的是，需要进行长期随访以确保这些比率保持相等，因为考虑到听力损失可能随着肿瘤生长而逐渐或突然发生，也可能与肿瘤生长无关，因此两组患者的听力结果都可能更差。另一项随机对照试验(NCT01938677)正在等待进行，该试验将以听力保存为主要终点，评估前期SRS与CS在新诊断的VS(直径小于2cm)患者中的作用。

长期的结果

MR后肿瘤的长期进展率几乎没有报道，这代表了外科文献中的一个缺点。根据有限的数据，所有VS的5年风险评估为4%，10年风险评估为18%，15年风险评估为27%。SRS在这里后的长期肿瘤控制率估计为95-98%，随访10 - 15年后很少复发/肿瘤进展。关于CS，虽然诊断后第一年的生长可以预测总体生长，关于5年内无生长的肿瘤是否会在以后的岁月中生长，已有相互矛盾的结果报道，因此建议终身随访。MR研究的听力保存通常仅基于术后立即评估，这也代表了外科文献的一个缺点，因为术后听力完整的患者随后可能会出现听力下降。在Shelton等的系列研究中，多达56%的患者在8至20年的随访中发现听力质量下降。尽管长期数据仍然缺乏，但在至少6年的随访中，SRS治疗后的听力保留率估计为60%。对于CS来说，保持可用听力的可能性也可能随着时间的推移而降低。在最近的一项荟萃分析中，包括15个系列和2142名最初观察的患者，在5年随访中保持可用听力的可能性评估为50%。Kirchmann等人对156例ICVS患者的自发病程进行了前瞻性研究，发现在平均9.5年的随访中，37%的肿瘤增加。在他们的研究中，听力退化与平均绝对增长率呈正相关。相反，Regis等的研究表明，在没有肿瘤生长的情况下，听力也会恶化，而先期SRS改善了结果;然而，这在V-REX研究中没有得到证实。在这项荟萃分析中，我们也没有发现不同方法在听力保护方面的显著差异，但需要注意的是，SRS研究的平均随访时间较长可能会引入偏倚。

综述过程的局限性

这一荟萃分析存在一些局限性。只选择了英文文章。纳入该系列的患者在几个标准上有所不同(例如，SRS的边缘剂量，MR系列中的不同手术入路)。积极治疗的适应证因中心而异，一些团队建议预先进行SRS治疗或手术，一些团队将治疗选择留给患者，而一些团队则等待临床恶化或放射影像学进展。在不同的系列中肿瘤体积的定义肿瘤生长也有很大的差异，并且在这个系列中作为粗略的速率，而不是1年，5年和10年的时间依赖的精算结果。总的来说，这种差异导致了汇总数据之间的高度异质性，限制了此类分析的预测质量。遗憾的是，也有许多无法控制的异质性来源，这与中心之间实践的多样性和所发表文章的类型(回顾性病例系列)有关。

证据的局限性

这一荟萃分析存在偏差，可能由各种因素解释。每项研究的患者人数从14到209不等。每项分析报告若干零事件的研究数量都很高。为了评估听力保护随时间的演变，从已发表的Kaplan-Meier估计器中提取原始个体患者数据将是计算汇总精算率80,81的有用方法。考虑到只有2个SRS, 1个CS和没有MR系列报道Kaplan-Meier估计，汇集Kaplan-Meier数据是不可能的。通常，需要未来序列中的精算结果来帮助确定合并序列的时间相关结果。

影响

对ICVS的早期发现提出了是否需要先期治疗的问题，以及哪种治疗方案是最合适的(MR vs SRS)。在肿瘤控制和听力保护方面，MR的结果非常好。然而，面神经功能保存率约为90%。SRS通常比MR更安全，不良事件更少，肿瘤控制率和听力保留率至少相当，面神经障碍的风险明显更低。支持CS的一个主要论点是没有任何治疗相关的并发症和典型的缓慢生长速率。这种策略对于可能在肿瘤生长到需要治疗的大小之前死于其他原因的老年患者是有意义的(表5)。

表5。基于当前荟萃分析的ISRS管理指南，具有推荐强度和证据质量。CT;计算机断层扫描，CS:保守监测，ICVS:管内前庭神经鞘瘤，MR:显微外科切除，SRS:立体定向放射外科。

结论

与MR（显微手术）相比，SRS是一种非侵袭性治疗，通过更好地保存面神经，至少具有相同的肿瘤控制率和听力保存率。与CS相比，先期SRS是实现肿瘤控制的有效治疗方法，至少具有同等的听力保留率。在做出治疗决定时应与患者讨论这项荟萃分析和最近报道的V-REX随机试验的结果。考虑到其他原因导致的死亡风险，认为CS（保守监测）是对没有明显肿瘤生长的老年ICVS患者的推荐方法。