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精准诊疗时代，AKTi在CDK4/6i经治HR+/HER2- mBC精准诊疗中展现广阔应用前景。
HR+/HER2-乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，晚期患者在接受CDK4/6抑制剂联合内分泌一线标准治疗后，仍面临耐药进展[1]。既往多项研究已经阐明PI3K/AKT/PTEN信号通路异常激活是乳腺癌内分泌治疗和CDK4/6抑制剂获得性耐药的重要机制之一，并与乳腺癌不良预后密切相关[2-4]。Capivasertib（卡匹色替）是靶向PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的PAM通路强效抑制剂，通过靶向PIK3CA、AKT1以及PTEN基因改变，有效抑制整条PAM信号通路的信号传导，为解决内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药难题提供了重要思路。基于CAPItello-291研究的突破性成果，Capivasertib已于2023年11月获得FDA批准上市，成为全球首个获批的AKT抑制剂，并预计将于2025年初在中国获批。随着乳腺癌精准诊疗的发展，PIK3CA/AKT1/PTEN突变检测的重要性日益凸显，关于其检测时机、检验样本以及检测方式的选择等都是临床亟待探讨的重要话题。
第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于2024年9月25日至29日在厦门举办。国内知名专家学者将齐聚一堂，共同探讨领域重要进展和前沿热点。医学界肿瘤频道特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授、北京大学首钢医院莫雪莉教授、复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授深入阐述在精准诊疗时代，Capivasertib（卡匹色替）在一线CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗中的重要价值。
话题一：能否请您谈谈伴有PI3K/AKT/PTEN通路基因突变的HR+/HER2-乳腺癌患者，当前面临的临床困境有哪些？
PI3K/AKT/PTEN信号通路异常激活与肿瘤的发生和侵袭相关，一旦激活PI3K/AKT/PTEN下游信号通路，将会促进肿瘤细胞增殖、代谢和存活。约50%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变，以PIK3CA基因为主[5-10]。研究数据报道中国乳腺癌人群PIK3CA基因突变率约32%-50%[9-15]，全球突变率约为31-40%[5-8]。并且中国乳腺癌人群的AKT1基因突变率相比白种人更高（6.4% vs 2.5%）[11]。既往多项研究表明，PI3K/AKT/PTEN通路基因改变乳腺癌患者独立的不良预后因子[16-18]，与PI3K/AKT/PTEN通路正常的乳腺癌患者相比，存在通路改变的乳腺癌患者疾病进展与死亡风险更高，复发存活率及无病生存期更差。并且该通路基因改变与HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗和CDK4/6抑制剂获得性耐药密切相关。
话题二：能否请您介绍PI3K/AKT/PTEN通路基因改变导致HR+/HER2-乳腺癌治疗耐药的作用机制，以及抑制该信号通路上不同治疗靶点的区别？
在内分泌治疗耐药机制方面，PI3K/AKT/PTEN信号通路与ER通路之间存在交互作用。雌激素与ER结合后可通过激活生长因子受体，进而激活下游PI3K/AKT/PTEN信号通路。相反，PI3K/AKT/PTEN信号通路的活化，又可以在非雌激素依赖的情况下激活ER通路。一条通路抑制可致肿瘤对另一通路依赖性增加。通过这些机制导致了内分泌治疗耐药的发生[2-4]。在CDK4/6抑制剂获得性耐药机制方面，PI3K/AKT/PTEN信号通路激活可导致更多（视网膜母细胞瘤蛋白）RB发生磷酸化，增加细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）表达水平，同时激活CDK4和CDK6蛋白表达，进而促进细胞周期从G1期进展到S期，使得肿瘤增殖持续加速，不再受CDK4/6抑制剂控制，从而导致对CDK4/6抑制剂耐药[2-4]。通过抑制PI3K/AKT/PTEN信号通路上不同节点可以实现抑制该信号通路的激活，从而有效克服相关耐药的发生。但分析PI3K/AKT/PTEN通路抑制剂的作用机制可知，AKT作为该通路的中心节点， PAM通路强效抑制剂Capivasertib（卡匹色替）可抑制整条PI3K/AKT/PTEN信号通路；并且其下游除了mTOR之外，还有上百种其他底物都参与到肿瘤细胞的生长、分化和转移过程。因此，相比而言，抑制通路中心的AKT是相对抑制其上下游更有价值的一个治疗靶点；PI3K位于该信号通路上游，其信号传导依赖于AKT发生，AKT1突变细胞对PI3K抑制剂治疗不敏感；mTOR是PI3K/AKT的下游靶点，当mTORC1被抑制时，细胞可能通过反馈机制来重新激活上游信号传导路径。具体来说，mTORC1的抑制可能导致信号传导的负担转移到mTORC2，mTORC2可以激活AKT，从而绕过mTORC1的抑制作用，使得mTOR抑制剂治疗不敏感[2-4,19,20]。
话题三：HR+/HER2-乳腺癌已逐渐步入精准诊疗时代，能否谈谈PI3K/AKT/PTEN通路基因检测在临床实践中的实施现状，以及如何考虑推荐患者进行PI3K/AKT/PTEN通路基因检测的时机和样本选择？
在精准医疗的时代背景下，精准检测无疑是先决条件。必须依靠精准的检测手段，才能实现精准治疗的目标。然而，就PI3K/AKT/PTEN通路基因的精准检测而言，我国当前尚缺乏统一的检测标准。尽管如此，NGS在乳腺癌PI3K/AKT/PTEN通路基因检测中的关键价值已得到广泛认可，其重要性不言而喻。但在临床实践中，我们仍面临诸多挑战，尤其是在检测普及性方面，存在巨大的提升空间。因此，我们行业需共同努力，致力于推动这些检测技术的普及，以更好地提升患者的可及性。
在检测时机方面，我们都非常认可尽早检测的理念，包括NCCN指南在内的多个国际指南建议在首次复发时或疾病进展时，使用组织样本进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因分析，为精准治疗提供依据。如果患者在确诊晚期疾病或一线治疗过程中没有进行NGS检测，那么建议患者在一线治疗结束后尽早进行检测，以确定其是否伴有PIK3CA/AKT1/PTEN、ESR1突变等特定生物标志物表达。
在样本选择方面，优选新鲜组织样本，不可及时选择存档样本；原发灶和转移灶有较高的一致性；对于难以穿刺取得组织样本的情况，ctDNA检测可作为组织检测的替代方法，有效评估晚期乳腺癌的肿瘤突变负荷和分子特征，对解决临床检测取样困难、克服肿瘤异质性、选择有效治疗方法及用药动态监测等均具有一定的临床应用价值。
话题四：CAPItello291作为全球首个AKT抑制剂Capivasertib的关键Ⅲ期临床研究，您如何看待该研究成果及其对于中国临床实践的价值？
在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域，PI3K/AKT/PTEN通路抑制剂进行了多项研究探索，其中CAPItello291研究备受领域学者关注。CAPItello-291是纳入大量CDK4/6抑制剂经治（近70%）HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，并取得阳性结果的内分泌联合靶向治疗III期临床试验，研究结果曾多次亮相于国际肿瘤大会，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。基于该研究成果，Capivasertib已于2023年11月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，成为全球首个获批的AKT抑制剂。全球研究数据显示[21]，相比安慰剂+氟维司群，Capivasertib+氟维司群能为总人群患者带来具有统计学意义的双倍PFS改善（7.2个月vs 3.6个月，HR=0.6），并且存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变亚组患者的PFS获益更为明显，达到2.5倍获益（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.5)，达到双重主要终点。Capivasertib常见不良反应为腹泻和皮疹，≥3级发生率分别为9.3%和12.1%，对于PI3K/AKT/PTEN通路抑制剂特别关注不良事件高血糖和口腔炎，Capivasertib的≥3级发生率分别为2.3%和2.0%，不良反应整体可控。探索性分析表明[22]，在CDK4/6抑制剂经治亚组中，Capivasertib+氟维司群相比安慰剂+氟维司群的中位PFS显著延长（5.5m vs 2.6m；HR=0.59，95%CI 0.48-0.72）；在存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变的CDK4/6抑制剂经治亚组中，观察到一致的显著获益趋势（5.5m vs 2.0m；HR=0.49，95%CI 0.36-0.66）。
此外，全球总人群中，Capivasertib+氟维司群相比安慰剂+氟维司群，PFS2由12.5个月延长至14.7个月（HR=0.7），存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变患者的获益趋势更为明显（15.5个月vs 10.8个月，HR=0.52）。并且总人群中，Capivasertib+氟维司群的至首次后续化疗的时间（TFSC）相比安慰剂+氟维司群由6.8个月延长至11.0个月（HR=0.63），存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变人群中这一优势更明显（11.0个月 vs 6.0个月，HR=0.56）[23]。中国队列数据与全球人群具有一致PFS获益趋势[24]。在中国队列的总人群以及伴或不伴有（包括未知结果/排除未知结果）PI3K/AKT/PTEN通路基因改变患者中，Capivasertib+氟维司群组均显示出超过双倍的PFS获益（HR分别为0.51、0.41、0.56/0.38）。这一结果或将支持Capivasertib相关适应症在中国获批。总之，CAPItello-291研究奠定了Capivasertib联合氟维司群作为存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线标准治疗地位，目前Capivasertib的上市申请已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理（2023年10月10日），预计在中国2025年上半年获批，从而为更多中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来二线治疗新选择。
话题五：内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌患者的主要治疗选择，但大部分患者会面临耐药进展，若患者仍对内分泌治疗敏感，后续治疗应该如何排兵布阵？
如果患者为既往辅助内分泌治疗快速进展，且未接受过CDK4/6抑制剂治疗，若检测携带PIK3CA突变，基于INAVO120研究，晚期一线治疗或可考虑选择PI3K抑制剂Inavolisib+哌柏西利+氟维司群。但该研究仅纳入1%的CDK4/6抑制剂经治人群，并且入组人群均为辅助内分泌治疗期间或内分泌治疗结束后6个月内进展患者，不仅覆盖患者群体有限，而且三联方案的毒副作用也值得关注[25]。若患者为CDK4/6抑制剂晚期一线经治人群，对于存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变人群，首选Capivasertib+氟维司群二线治疗，可降低这类患者51%的疾病进展和死亡风险（5.5m vs 2.0m；HR=0.49，95%CI 0.36-0.66）[22]，且安全性可控易管理；若患者PI3K/AKT/PTEN通路正常，基于postMONARCH研究，可以考虑CDK4/6抑制剂跨线治疗，但该研究主要研究终点分析中[26]，阿贝西利+氟维司群相比安慰剂+氟维司群的研究者评估的mPFS绝对获益仅为0.7个月（6.0个月 vs 5.3个月，HR=0.73，95%CI 0.57-0.95；p=0.02）。并且阿贝西利跨线治疗在不同CDK4/6抑制剂经治亚组人群的获益存在差异，仅哌柏西利经治亚组中，研究者评估的PFS获益显著（HR=0.62，95%CI 0.44-0.86），而瑞波西利（HR=1.01，95%CI 0.67-1.51）、阿贝西利（HR=0.66，95%CI 0.27-1.64）经治亚组的获益相对有限。并且探索性分析表明，在存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变（HR=0.86，95%CI 0.60-1.23）和通路正常（HR=0.73，95%CI 0.51-1.06）亚组中，阿贝西利+氟维司群相比对照组的获益趋势与总人群近似一致（HR=0.73，95%CI 0.51-1.06），其中基因改变亚组的获益趋势相对更小。对于携带ESR1突变的患者，可以选择口服SERD，诸如Elacestrant、Camizestrant均在ESR1突变晚期HR+人群中取得一定成果。其他选择还包括HDAC抑制剂联合内分泌治疗等。总之，如果患者内分泌治疗后仍针对内分泌治疗敏感，后续应继续接受以内分泌治疗为基础的方案，同时需要结合既往CDK4/6抑制剂经治以及生物标志物表达情况等综合制定具体治疗策略，包括上述提及的靶向PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的PAM通路抑制剂Capivasertib（卡匹色替）+氟维司群等可作为有效选择，而在这些靶向联合内分泌治疗进展后再考虑ADC药物治疗。
- 浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员
- 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
- 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
- 浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委肿瘤心脏病学专委会名誉主任委员
- 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科、乳腺及泌尿肿瘤专科主任，主任医师，硕士生导师
- 中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员兼秘书长
- 上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长，候任主委
参考文献：
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