NMPA批准纳武利尤单抗联合顺铂及吉西他滨用于不可切除或转移性UC成人患者的一线治疗，中国晚期UC一线治疗迎来新时代。
尿路上皮癌（UC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均较高，且呈逐年上升趋势。因此，如何有效地降低UC的疾病负担是我国亟待解决的重大公共卫生问题。几十年来，晚期和转移性UC的治疗一直以铂类化疗为主。尽管这些方案提供了一些益处，但对于许多患者，尤其是那些化疗耐药或不适合化疗患者，治疗效果仍然不理想。过去几十年来，局部晚期或转移性UC的5年生存率仅为5%-7%[1]。如何提高一线治疗的疗效，延缓疾病进展、延长患者总生存期（OS）是UC临床治疗面临的迫切需求。
伴随着以PD-1/PD-L1单抗等免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗药物的出现，局部晚期或转移性UC患者终于迎来了久违的曙光。CheckMate-901研究[2]是首个证实在UC患者群体的一线治疗中，以免疫药物为基础的联合治疗与含顺铂化疗相比，生存获益具有显著统计学意义且临床意义深远的Ⅲ期研究。基于该研究成果，纳武利尤单抗联合顺铂及吉西他滨用于不可切除或转移性UC成人患者的一线治疗的适应症于2024年10月29日在国内获批上市。值此契机，“医学界”诚邀复旦大学附属中山医院郭剑明教授解读CheckMate-901研究结果，探讨UC的全程管理，展望UC诊疗的光明未来。
CheckMate-901一举打破三十余载僵局，荣登六大权威UC诊疗指南
长期以来，以吉西他滨联合铂类药物的联合化疗方案是国内外指南推荐的晚期UC标准一线治疗方案，但经过标准方案治疗的患者长期生存仍然有限。郭剑明教授表示，既往多项研究结果显示，联合免疫治疗给晚期尿路上皮癌患者带来的生存获益有限。例如，KEYNOTE-361[3]、IMvigor-130[4]、DANUBE[5]等多项UC的免疫治疗研究结果均为阴性，亟需进一步确定化疗和PD-1/PD-L1单抗联用的临床价值，开发出更有效的、突破性的联合方案。
CheckMate-901研究正是基于这样的背景而开展，2023年《新英格兰医学杂志》公布的数据[6]显示在不可切除或转移性UC一线治疗中，与含顺铂标准化疗相比，纳武利尤单抗联合含顺铂化疗取得了OS和无进展生存期（PFS）双主要终点双阳性结果（中位OS：21.7个月vs 18.9个月，HR 0.78，P=0.0171；中位PFS:7.9个月vs 7.6个月，HR 0.72，P=0.0012），标志着纳武利尤单抗成为近三十余年来首个对比标准顺铂化疗方案可带来显著生存获益的免疫治疗药物，其突破性的成功具有里程碑式的重大意义。
郭剑明教授表示该研究还在国际大会进行了数据更新，2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）更新的结果显示[2]，在608名患者中，102名（16.8%）达到完全缓解（CR）。由于仅存在淋巴结转移的UC患者更多出现在CR组，因此对该亚组进行了额外分析。在所有患者中，联合治疗组和单用组的客观缓解率（ORR）分别为81.5%和64.3%，CR率为63.0%和33.9%。在仅出现淋巴结转移的患者中，两组的中位OS分别为46.3个月和24.9个月的表述，中位PFS分别为30.5个月和8.8个月的表述。总的来说，CheckMate-901研究进一步分析显示相比于内脏转移或同时出现淋巴结转移，仅存在淋巴结转移的患者疗效更好，OS和PFS方面均有临床意义的改善。提示临床上可筛选仅有淋巴结转移患者进行免疫联合化疗的一线治疗。
CheckMate-901研究填补了UC一线治疗领域中长期以来的临床空白，如今纳武利尤单抗联合化疗用于UC的一线治疗更是被纳入六大权威指南：2024 CSCO 免疫检查点抑制剂临床应用指南[7]、2024 CSCO 尿路上皮癌诊疗指南[8]、2024 NCCN 膀胱癌临床实践指南[9]、2024 EAU 肌层浸润性和转移性膀胱癌指南[10]、2024 ESMO 晚期尿路上皮癌一线治疗临床实践指南[11]、2024中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南。郭剑明教授相信随着纳武利尤单抗一线治疗新适应症在国内获批，免疫治疗将引领UC一线治疗的变革浪潮，点亮更多UC患者的生命之光。
纳武利尤单抗展现“6-6-6”长生存获益，实现“从围术期至二线”的UC全程布局
基于CheckMate-901研究的成功，加上此前的CheckMate-274研究，纳武利尤单抗成为Ⅲ期研究成果覆盖UC辅助治疗和晚期一线治疗的免疫治疗药物。郭剑明教授指出CheckMate-274研究作为目前UC辅助免疫治疗领域具有OS获益趋势的III期研究，填补了该领域OS获益的证据空白，力证纳武利尤单抗辅助治疗能为UC患者带来生存获益。具体来说，在意向性分析（ITT）人群中，纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别为69.5个月（近6年）和50.1个月（HR 0.76）；在PD-L1表达≥1%人群中，纳武利尤单抗组的OS也显示出明显的获益趋势（HR 0.56）[12]。在OS结果公布之前，CheckMate-274研究就取得了令人惊艳的中位无病生存期（DFS）结果。在ITT人群中，纳武利尤单抗组的中位DFS是安慰剂组两倍以上（22.0个月 vs 10.9个月，HR 0.71）；在PD-L1表达≥1%人群中，纳武利尤单抗组的中位DFS是安慰剂组的6倍以上（52.6个月 vs 8.4个月，HR 0.52）[13]。加上CheckMate-901研究中纳武利尤单抗一线治疗的CR为63.0%，纳武利尤单抗可以为UC患者带来“6-6-6”长生存获益。
从近年UC诊疗的发展趋势看，免疫治疗无疑扮演着越来越重要的角色。纳武利尤单抗一路引领，从晚期后线的CheckMate-275研究，到晚期一线的CheckMate-901研究，到术后辅助治疗的CheckMate-274研究，再到纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的新辅助治疗研究，纳武利尤单抗已实现UC的二线治疗、一线治疗至围手术期治疗的研究/证据覆盖。郭剑明教授表示，一线治疗适应症在国内获批上市后，相应的赠药计划也将启动，有助于降低患者支付门槛，减轻患者家庭经济负担，相信更多中国患者能从中获益。
尿路上皮癌诊疗未来可期，精准分层、克服耐药、排兵布阵是重要研究方向
UC治疗已从单纯的化疗时代进入免疫治疗时代。尽管如此，郭剑明教授强调精准治疗在UC中仍占据主导地位，如何对患者分层进而筛选出最佳获益人群是下一步探索的重点，包括免疫微环境、相关靶点表达（如FGFR、VEGF、肿瘤坏死因子TNF等）。PD-L1表达是研究最多的免疫相关生物标志物，但新兴的生物标志物（如肿瘤突变负荷、DNA损伤修复改变、ctDNA、CD8 T细胞的肿瘤浸润、高度微卫星不稳定、消化道内的微生物组、局部肿瘤组织和血液）也正在引起人们的关注。
此外，如何能够克服耐药，为耐药之后寻找新的治疗方案以及耐药的机制，也是目前所面临的重要问题。目前，晚期UC的治疗方案有免疫单药治疗、免疫联合化疗、双免疫联合治疗、免疫联合靶向治疗、免疫联合ADC类药物等各种组合，如何“排兵布阵”同样也值得关注。随着相关治疗药物适应症的不断扩展，如何在围术期、一线、二线、三线治疗中合理使用这些药物将成为未来面临的挑战。
参考文献：
[1] Ripoll J, Ramos M, Montaño J, Pons J, Ameijide A, Franch P. Cancer-specific survival by stage of bladder cancer and factors collected by Mallorca Cancer Registry associated to survival [published correction appears in BMC Cancer. 2021 Aug 26;21(1):956.
[2] Characterization of complete responders to nivolumab + gemcitabine-cisplatin vs gemcitabine-cisplatin alone and patients with lymph node–only metastatic urothelial carcinoma from the CheckMate 901 trial. 2024ASCO. abstract4509.
[3] Powles, T. et al. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 22, 931–945 (2021)
[4] Galsky MD, Arija JÁA, Bamias A, et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10236):1547-1557.
[5] Powles T, van der Heijden MS, Castellano D, et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):e5.
[6] van der Heijden MS, Sonpavde G, Powles T, et al. Nivolumab plus Gemcitabine-Cisplatin in Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2023
[7] 2024 CSCO 免疫检查点抑制剂临床应用指南
[8] 2024 CSCO 尿路上皮癌诊疗指南
[9] NCCN临床实践指南：膀胱癌（2024.V4）
[10] EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer
[11] Powles T, Bellmunt J, Comperat E, et al. ESMO Clinical Practice Guideline interim update on first-line therapy in advanced urothelial carcinoma. Ann Oncol. 2024;35(6):485-490.
[12] Galsky M, Witjes J, Gschwend J, et al. Extended follow-up from CheckMate 274 including the first report of overall survival outcomes. 2024 EAU.
[13] Galsky M, Witjes J, Gschwend J, et al. Extended follow-up results from the CheckMate 274 trial. 2023 ASCO GU. LBA443.
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