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胃癌（GC）是一种高发的恶性肿瘤，是全球癌症患者死亡的第二大原因[1]。由于其隐匿性强、难以检测，胃癌发病率高且预后不良。系统性化疗、放疗和手术切除等传统治疗方法虽被广泛采用，但往往难以取得满意疗效，导致胃癌患者的5年生存率极低[2.3]。当前，靶向治疗和免疫治疗已成为国内外研究的热点领域，这些方法在治疗胃癌方面展现出巨大潜力。本文聚焦于胃癌发生发展的相关信号通路，以及靶向治疗最新进展与应用，旨在为胃癌的临床治疗提供新的思路[4]。
基于基因表达谱交互分析（GEPIA）数据库的研究揭示，当编码CD73的NT5E基因高表达时，胃癌患者的生存期会显著缩短。CD73，又称糖基磷脂酰肌醇锚定酶，能将腺苷酸（AMP）催化转化为腺苷和无机磷酸。腺苷通过抑制CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润与功能，进而发挥抗肿瘤免疫作用。然而，CD73的酶促活性同样能抑制宿主免疫系统，促进肿瘤进展，因此被视为胃癌治疗中的一个重要靶点。肿瘤微环境（TME）在肿瘤进展中扮演着至关重要的角色。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可细分为M1型和M2型。在Th2细胞因子（如IL-4、IL-10、TGF-β1）和免疫复合物的作用下，血管内皮生长因子（VEGF）会诱导巨噬细胞向M2型转化。M2型巨噬细胞过度产生VEGF、吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）和转化生长因子-β（TGF-β），从而抑制T细胞活性，促进血管生成，加速胃癌的进展。CSF-1/CSF-1受体（CSF-1R，隶属于血小板源性生长因子受体家族）信号通路对巨噬细胞的存活及其从M1型向M2型的转变至关重要。目前，已有多种针对CSF-1/CSF-1R的单克隆抗体进入临床试验阶段，为胃癌治疗提供了新的可能。甲胎蛋白阳性胃癌（AFPGC）是一种罕见的胃癌亚型，其预后更差，侵袭性更强。研究表明，靶向CCNE1和ERBB2（HER2）在治疗AFPGC中取得了显著成效。此外，针对抑制B7家族成员的免疫检查点也为胃癌患者带来了新的治疗希望。B7家族分子包含多个成员，其中程序性细胞死亡配体1（PD-L1）与程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）的结合可阻止T细胞活化，抑制肿瘤免疫，促进肿瘤细胞增殖。与PD-L1相比，PD-L2的表达更为受限且频率较低，但其对PD-1的亲和力却高出2至6倍。联合使用这两种抑制剂可抑制T细胞受体（TCR）介导的T细胞增殖和相关细胞因子的产生。环状RNA（CircRNA）和微小RNA（miRNA）这两类非编码RNA也在胃癌的发生发展中发挥着重要作用。CircRNA在胃癌中异常表达，参与了胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭和凋亡等过程。根据功能，CircRNA可分为致癌性circRNA和抗癌性circRNA，它们可能是胃癌的潜在治疗靶点，并有可能作为胃癌诊断的生物标志物。同样，miRNA也参与了癌症干细胞的维持和更新，与肿瘤血管生成和转移密切相关。致癌性miRNA通过影响胃癌细胞的雕刻、转移和侵袭等途径，导致细胞周期失调并抑制凋亡，因此也是胃癌治疗的新靶点。
HER2属于人类表皮生长因子受体（EGFR）家族。在全球范围内，胃癌中HER2的过表达阳性率介于7.3%至20.2%之间。当HER2作为癌基因发挥作用时，其扩增会导致细胞膜上蛋白质过度表达，进而使细胞恶变为恶性肿瘤细胞。多项研究表明，与正常人相比，晚期胃癌（AGC）患者的HER2蛋白表达水平显著升高，这与患者预后不良密切相关。针对HER2阳性胃癌的靶向治疗已取得显著进展。曲妥珠单抗是一种抗HER2单克隆抗体，通过直接结合受体细胞外域，特异性靶向HER2蛋白，阻断HER2介导的信号传导，并促进抗体依赖性细胞毒性，从而导致HER2表达细胞死亡。在DESTINY-Gastric01研究[5]中，评估了HER2靶向抗体偶联药物德曲妥珠单抗在HER2阳性AGC患者中的疗效。与化疗组相比，接受德曲妥珠单抗治疗的患者总生存期（OS）更长（中位OS：12.5个月 vs 8.4个月），显示出对HER2阳性胃癌患者临床获益的显著改善。在AGC或胃食管结合部癌（GEJC）患者中，与单独化疗相比，曲妥珠单抗联合含铂和氟尿嘧啶的化疗方案显著改善了OS，且在高HER2阳性表达率患者中的疗效优于低HER2表达患者[6]。帕博利珠单抗是一种PD-1抗体，对PD-1具有高亲和力，可抑制PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，从而增强活化T细胞的抗肿瘤作用。在上述治疗方案中加入帕博利珠单抗后，转移性HER2阳性GEJC患者的无进展生存期（PFS）显著改善，尤其是PD-L1复合阳性评分≥1的患者[7]。
肿瘤生长所需的营养物质由血管提供。因此，肿瘤发展往往伴随着新生血管的形成。在没有新生血管形成的情况下，实体肿瘤的直径可以保持在2-3毫米，这有利于患者的治疗。如果肿瘤不发生转移或转移较少，抗肿瘤效果会得到提高。肿瘤的局部浸润和远处转移都依赖于血管生成，血管生成在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要作用。因此，抗血管生成已成为癌症治疗的新途径。众多研究聚焦于开发抗血管生成的治疗策略，特别是针对血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）的靶向疗法。这些分子在GC等肿瘤组织中的表达水平显著高于正常组织，因此成为了抗血管生成治疗的重要靶点。
Claudin是新型紧密连接蛋白家族，参与上皮细胞和内皮细胞间的相互作用，对于维持细胞极性和阻止膜蛋白异常移动具有重要作用。研究表明，Claudin通过多种信号通路和酶促进肿瘤的发生和发展，并参与炎症、存活、增殖和转移等肿瘤进展过程。其中，Claudin18是研究最为广泛的Claudin家族成员之一。研究表明，Claudin18表达下调与早期胃癌侵袭性增加密切相关。而CLDN18.2作为Claudin18的一种剪接变体，在胃黏膜中呈现差异表达模式，并在恶性转化过程中具有暴露的细胞外环，这为针对其进行靶向治疗提供了有利条件。此外，CLDN18.2在原发性和转移性胃癌、胰腺癌和卵巢癌等多种肿瘤中均有表达，进一步证实了其作为癌症治疗靶点的潜力。
近年来，信号通路相关靶点已成为癌症治疗领域的研究热点。这些信号通路在肿瘤的发生、发展和耐药过程中发挥着重要作用，因此，针对这些靶点的治疗策略为癌症患者提供了新的治疗希望。PI3K/AKT/mTOR信号通路在GC等肿瘤的发生和发展中扮演着核心角色。该通路主要由磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（PKB/AKT）两个关键组分构成。PI3K的激活依赖于多种生长因子、激素和细胞因子与受体酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶联受体（GPCR）的结合。一旦激活，PI3K会触发一系列蛋白激酶的激活，包括mTOR的下游激活，进而促进肿瘤细胞的存活、增殖、黏附和迁移。值得注意的是，PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活还与HER2扩增型胃癌患者对HER2靶向治疗的耐药性密切相关。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路作为真核信号传导网络的关键组成部分，在细胞增殖、分化、凋亡和应激反应等过程中发挥着至关重要的作用。MAPK信号通路包含多条不同的通路，其中RAS/RAF/MEK/ERK信号通路最为著名。在这条通路中，RAS的激活会与其下游蛋白（如RAF）相互作用，导致RAF激酶功能的激活。激活的RAF激酶随后与MEK结合，进而激活ERK。RAF蛋白家族包括BRAF、ARAF和CRAF，其中BRAF基因在多种癌症中的突变率高达7%-10%。BRAF和RAS基因的突变会异常激活MAPK信号通路，并增强PI3K/AKT/mTOR通路的活性，这些通路协同作用，共同促进肿瘤的生长、存活、增殖、血管生成和转移。TP53信号通路在胃癌等肿瘤中的作用也备受关注，使其成为靶向治疗的潜在靶点。TP53主要调控DNA修复过程，并调节细胞周期、凋亡和分化等关键生物学过程。据报道，超过75%的胃癌患者TP53表达水平较高，而在所有胃癌患者中，TP53基因的突变率可高达30%。DDIT4是一种DNA损伤诱导的转录物，与正常组织相比，在胃癌组织中的表达水平显著升高。DDIT4通过激活TP53和MAPK信号通路，促进胃癌细胞的增殖和肿瘤形成。
胃癌对全球健康构成了巨大威胁，其治疗方法的研发一直是医学领域的重要课题。目前，临床上已经开发出多种治疗手段，包括放疗、化疗、靶向治疗、ICIs以及癌症疫苗等，这些治疗方法在一定程度上提高了胃癌患者的生存率和生活质量。
其中，靶向治疗的问世为胃癌治疗带来了新的曙光。它不仅为临床管理提供了新的思路，也极大地加深了对癌症发生、发展机制的理解。随着研究的不断深入，胃癌治疗的未来将更加广阔。靶向治疗、免疫治疗、放疗、化疗以及联合治疗等多种治疗手段的组合应用，将为患者提供更多元化、更个性化的治疗选择。
特别是针对HER2、VEGFR等已知靶点的治疗，以及ICIs（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）的免疫治疗，已经在胃癌治疗中取得了显著的疗效。此外，新兴靶点如CAR-T、TCR-T以及CLDN18.2等也为胃癌治疗提供了新的研究方向。这些新型治疗方法的探索和应用，有望进一步提高胃癌的治疗效果，为患者带来更好的预后。
然而，新型治疗方法的研发和应用仍然面临诸多挑战。如何探索出更加有效、安全的治疗方法，如何实现个性化治疗，以及如何深入了解药物耐药机制等问题都需要进一步深入研究。同时，发现可靠的生物标志物对于胃癌的早期检测、预后评估以及治疗评价也至关重要。这些问题的解决将有助于更好地管理胃癌患者，提高他们的生存率和生活质量。
参考文献：
[1]Joshi SS, Badgwell BD. Current treatment and recent progress in gastric cancer. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):264-279.
[2]Wang J, Du L, Chen X. Adenosine signaling: Optimal target for gastric cancer immunotherapy. Front Immunol. 2022 Sep 16;13:1027838.[3]Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. Lancet. 2020 Aug 29;396(10251):635-648.[4]Wu M, Yuan S, Liu K, Wang C, Wen F. Gastric Cancer Signaling Pathways and Therapeutic Applications. Technol Cancer Res Treat. 2024 Jan-Dec;23:15330338241271935.[5]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory biomarker analysis of the randomized, phase 2 DESTINY-Gastric01 trial. Nat Med. 2024 May 14.[6]Bang YJ,et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.[7]Janjigian YY,et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2197-2208.
审批编号：CN-146463 有效期至：2026-10-30
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