丙戊酸是什么？
丙戊酸（Valproic acid）是一种抗癫痫药物，也被用于治疗双相情感障碍和其他神经系统疾病。丙戊酸的副作用包括血小板减少、肝脏损伤、恶心、呕吐、头痛、眩晕、手脚麻木、体重增加、脱发等。研究发现，与男性相比，女性血小板减少症的发生率明显更高 [1]。
血小板减少常见机制
血小板是人体重要的血液成分，其主要功能是参与止血和组织修复，在主要由肝脏产生的促血小板生成素的作用下由巨核细胞生成。在健康状态下衰老的血小板被肝脏和脾脏清除，血小板的数量取决于体内生成、分布和破坏的平衡。血小板正常的 8～10 d 寿命可能会因生成障碍、消耗增加或免疫清除等病理过程而缩短。国际上定义血小板减少为血小板计数 <150×10^9/L，国内一般为 <100×10^9/L。
血小板减少症的发生机制可以概括为血小板生成减少、血小板消耗与破坏增加、血小板分布异常、及血液稀释 4 种机制 [2]。
表 1 急诊血小板减少症的病因与发病机制 [2]
丙戊酸所导致血小板减少的机制
药物所致血小板减少的机制包括骨髓抑制、免疫性和非免疫性血小板减少 [1]。免疫性血小板减少是由于药物依赖性抗血小板抗体与药物结构特异性结合并紧密结合于血小板膜上，导致血小板破坏。非免疫性血小板减少包括肝素依赖性血小板减少和血栓性血小板减少性紫癜等 [1]。
丙戊酸引起血小板功能改变的机制尚不十分清楚, 可能与血小板花生四烯酸级联反应抑制有关。因为花生四烯酸级联反应是调节血小板功能的重要因素之一, 丙戊酸能够抑制血小板环氧化酶通路和脂氧化酶通路, 从而抑制血小板聚集因子血栓素 A1(TXA2) 的合成 [3]。然而, 相关研究 [4] 并未发现丙戊酸剂量或血药浓度与血栓素合成受到抑制有关, 故推测这可能是该药的一种特异性反应, 具体机制不明, 可能与丙戊酸引起血小板膜磷脂改变或抑制血小板钙离子内流有关。该研究还显示, 较小剂量丙戊酸即可抑制血小板花生四烯酸级联反应产物血栓素的合成, 导致血小板激活和聚集减少, 故当丙戊酸与其他可以抑制血小板功能的药物联合应用时, 可能会增加出血的危险。
治疗
图 1. 成人血小板减少症急诊管理流程图 [2]
丙戊酸所致血小板减少的治疗方法包括减少药物剂量或停止使用药物。在一些研究中，丙戊酸所致血小板减少通常是可逆的 [5, 6]。如果患者出现血小板减少的症状，应及时就医并咨询医生的建议。如果患者需要继续服用丙戊酸，医生可能会建议监测患者的血小板计数，并根据需要调整药物剂量 [7]。如果患者出现出血或凝血异常，可能需要进行血小板输注或其他治疗。
参考文献
1. Nasreddine W, Beydoun A. Valproate-induced thrombocytopenia: a prospective monotherapy study. Epilepsia. 2008. 49(3): 438-45.
2. 中国成人血小板减少症急诊管理共识专家组. 中国成人血小板减少症急诊管理专家共识. 中华急诊医学杂志. 2022. 31(2): 8.
3. Schlienger RG, Shear NH. Antiepileptic drug hypersensitivity syndrome. Epilepsia. 1998. 39 Suppl 7: S3-7.
4. Gilman JT, Duchowny M. Allergic hypersensitivity to antiepileptic drugs: past, present, and future. Epilepsia. 1998. 39 Suppl 7: S1-2.
5. Trannel TJ, Ahmed I, Goebert D. Occurrence of thrombocytopenia in psychiatric patients taking valproate. Am J Psychiatry. 2001. 158(1): 128-30.
6. Johnston JP, Nerenberg SF. Valproic Acid-Induced Thrombocytopenia-Related Spontaneous Systemic Bleeding. Am J Case Rep. 2020. 21: e927830.
7. Buoli M, Serati M, Botturi A, et al. The Risk of Thrombocytopenia During Valproic Acid Therapy: A Critical Summary of Available Clinical Data. Drugs R D. 2018. 18(1): 1-5.
