前沿眺望，青光眼创新药物的全新探索

健康 2024-12-11 18:17 北京

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编者按

在2024年第128届美国眼科学会年会（AAO2024）上，青光眼治疗领域迎来了多项创新成果。药物和激光（Medication & Laser Innovations）专题备受关注，创新药物成为焦点，多位专家展示了从传统药物到新型神经保护策略的多维进展。从优化药物组合到新型缓释制剂的开发，研究持续推动青光眼治疗向更高效、更个性化的方向迈进。

Douglas J. Rhee教授：

Chicago Rx——新药物和新配方

Douglas J. Rhee教授详细介绍了青光眼治疗的新药物和新配方，涵盖了传统药物类别、添加疗法、具有新作用机制的新药物以及缓释制剂。近年来，青光眼激光治疗与药物治疗的比较研究表明，激光治疗可能作为初始治疗具有优势。比如LIGHT试验结果显示选择性激光小梁成形术（SLT）与药物治疗效果相当，但依从性更高。对于开放性青光眼的初始治疗，研究显示26%的美国医生更倾向于将SLT作为初始治疗方法，而不是药物治疗。对于药物作用机制，流出增强剂（如前列腺素类似物和Rho激酶抑制剂）和流入抑制剂（如β受体阻滞剂和碳酸酐酶抑制剂）分别针对房水流出与生成过程。不同药物组合具有不同的降眼压效果，例如前列腺素-Rho激酶抑制剂的组合优于单一疗法。关于药物转换，讲座中提到对前列腺素非响应患者的研究表明，换用其他类型可能提高降眼压效果。此外，β受体阻滞剂中，从心脏选择性到非选择性类型的转换也可能进一步降低眼压。对某些药物如碳酸酐酶抑制剂和选择性α2受体激动剂，类别内转换未见显著效益。对于添加疗法，β受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、α2受体激动剂和Rho激酶抑制剂在降眼压和用药便利性上各有特点和不足。具体来说，Rho激酶抑制剂的优势在于每日一次的给药频率，但可能引发结膜充血。

在新型药物方面，Douglas J. Rhee教授特别提到拉坦前列腺素双氢化物（Latanoprostene Bunod）和Netarsudil的研究进展。拉坦前列腺素双氢化物在多项试验中表现出优于噻吗洛尔、传统拉坦前列腺素的眼压降低效果。而Netarsudil通过扩展小梁网空间和扩张表层静脉，显著改善房水外流。此外，缓释制剂如曲伏前列腺素和比马前列腺素缓释植入物展现了持久的降眼压效果。这些新型缓释植入物能够在几个月内缓慢释放药物，减少患者的用药频率。总而言之，SLT可以作为青光眼治疗的初始选择；在药物治疗中，前列腺素类似物仍是金标准；Netarsudil和拉坦前列腺素双氢化物为治疗方案增添了新选择；而缓释植入物有望进一步改善患者的依从性与治疗效果。

Qi Cui教授：GLP-1R激动剂

——青光眼的新型治疗手段

Qi Cui教授的讲座以“GLP-1R激动剂作为治疗青光眼的新型治疗手段”为主题，全面探讨了这种药物的潜在机制、实验数据及临床相关性。GLP-1是一种调节血糖、体重和饱腹感的促胰岛素分泌激素，其激动剂最初被开发用于治疗2型糖尿病（2005年FDA批准），同时具有心血管保护及代谢相关益处。近年，GLP-1R激动剂还被批准用于减重治疗（如Wegovy, 2021），GIP/GLP-1双重激动剂tirzepatide（Mounjaro）也于2022~2023年获批，进一步拓展了该类药物的临床应用。

此外，反应性星形胶质细胞在青光眼视网膜神经节细胞（RGC）死亡中发挥作用。星形胶质细胞是中枢神经系统的重要支持细胞，可维持血脑屏障和血视网膜屏障，但在损伤或疾病中，其形态会发生改变。C3+反应性星形胶质细胞在阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病等神经退行性疾病中表现出神经毒性，其通过炎症因子（如IL-1α、TNF-α和C1q）的释放诱导RGC死亡。抑制这些因子可阻止星形胶质细胞的转化并拯救RGC。抑制C3+反应性星形胶质细胞的转化能够显著保护RGC，防止炎症因子的过度释放。

NLY01是一种实验性GLP-1R激动剂，具有长半衰期，能够穿透血脑屏障并在中枢发挥作用。其主要作用包括：抑制C3+星形胶质细胞的转化，通过减少IL-1α、TNF-α和C1q的释放达到神经保护作用；在帕金森病模型中展现了保护神经元及改善运动症状的效果。在实验部分，NLY01的研究数据显示其穿透血脑屏障后对中枢神经系统的作用，特别是在减轻IL-1α、TNF-α和C1q的释放、抑制C3+反应性星形胶质细胞方面的显著效果。此外，NLY01在改善小鼠青光眼模型中RGC存活率和功能保护方面的数据尤为突出，提供了强有力的证据支持其在青光眼神经保护中的潜在应用。

Qi Cui教授还分享了来自多个数据库的回顾性研究，包括Clinformatics数据和其他全球健康数据库的分析，表明GLP-1R激动剂使用与糖尿病患者中青光眼风险显著降低之间存在相关性。例如，一项研究显示，GLP-1R激动剂使用者的新发青光眼诊断风险下降了44%，并且在年轻糖尿病患者中这一保护作用更为显著。同时，数据分析还表明，这类药物还可显著降低眼内压，尽管其效果相对较小，但仍具有统计学意义。

GLP-1R激动剂不仅在代谢疾病中具有价值，其抗炎症机制也可能对青光眼的神经保护和疾病调节具有独特优势。结合其降低眼内压和青光眼风险的潜力，GLP-1R激动剂有望成为未来青光眼治疗的新型干预措施。然而，需要更多的临床试验验证这种药物在青光眼患者中的安全性和疗效，以确立其作为疾病调节疗法的应用地位。这一前沿研究为青光眼的个性化治疗开辟了全新的可能性，具有重要的临床意义。

Qing Wang教授：烟酰胺

——青光眼的下一代神经保护策略

传统的青光眼治疗方法多集中于降低眼内压，尽管这是一个核心环节，但无法完全阻止疾病的神经退行性损伤。因此，探索针对神经元的治疗成为关键。基于这一需求，神经干预的三大策略应运而生：①神经增强/神经恢复：改善那些尚未完全死亡但功能受损的神经细胞；②神经保护：预防神经细胞及其轴突的丢失，保持神经元的结构和功能；③神经再生：促进神经元及其连接的再生和修复。早期研究中，溴莫尼定（Brimonidine）在LoGTS研究中表现出一定的神经保护潜力，与噻吗洛尔相比，溴莫尼定在视野保护方面更优，但两者降低眼压的效果相似。然而，美金刚（Memantine）的随机试验结果则未能显示出对青光眼进展的显著作用。这一领域研究面临诸多挑战：神经退行性疾病进展缓慢，动物模型与人类患者在解剖学和生理差异上存在不一致。此外，许多研究在疾病发病初期进行，这可能无法真实反映患者的实际情况。神经营养因子为青光眼神经保护研究提供了新方向。NT-501睫状神经营养因子植入试验显示出改善神经结构和功能的趋势，同时重组人神经生长因子（rhNGF）局部治疗在短期内也展现了对视功能的显著改善。这些研究表明，通过支持神经元的生长、生存和分化，可以为青光眼患者提供更有效的保护。

烟酰胺与青光眼的生物学基础

随着年龄的增长，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的水平逐渐下降，这种下降可能会导致高眼压引发青光眼。作为NAD的前体，烟酰胺可以防止NAD水平下降，并在动物研究中表现出显著的神经保护作用。青光眼患者中，糖酵解功能不足被认为是疾病进展的原因之一。研究表明，单独使用丙酮酸可克服糖酵解的不足，而烟酰胺与丙酮酸联合使用则表现出更强的保护作用，同时降低了对烟酰胺剂量的需求。

烟酰胺的临床研究进展

临床前与二期研究：前期动物研究证实了烟酰胺的神经保护潜力。在二期临床试验中，烟酰胺和丙酮酸联合治疗在开角型青光眼中展现了显著的神经增强作用。结果显示，接受烟酰胺治疗的患者，其视野改善区域数是安慰剂组的近三倍，约占整个视野的25%。

三期临床试验：目前，烟酰胺相关的三期临床试验正在多个国家和地区进行，包括英国、瑞典、澳大利亚、韩国、新加坡及香港，这些试验旨在验证其神经保护效果。研究还显示，烟酰胺补充能够显著改善内层视网膜的功能。一项交叉随机临床试验表明，使用烟酰胺可以显著提高内层视网膜的功能表现，为青光眼的治疗提供强有力的证据支持。目前正在进行的三期临床研究结合了临床和基础研究，包括188名患者，研究时长为20个月，主要评估功能性和结构性变化。通过研究患者对治疗的临床反应，试验将探讨烟酰胺和丙酮酸对能量代谢和线粒体功能的改善是否与治疗效果相关，同时分析哪些患者群体最有可能从治疗中获益以及背后的原因。

总的来说，青光眼亟需神经保护疗法，以减缓或阻止疾病的进一步进展；烟酰胺作为一种新型神经保护剂，在动物模型中显示出通过改善线粒体功能和能量代谢提供显著保护的潜力；烟酰胺与丙酮酸联合治疗在人类临床试验中表现出强大的神经增强效果，并在全球范围内开展多项研究探索其神经保护能力。烟酰胺的研究为青光眼的治疗提供了全新的可能性，未来有望成为一种突破性的治疗方法，为患者带来更好的预后。

总结

青光眼创新药物的研究正推动治疗模式的深刻变革。在AAO2024大会中，专家们深入探讨了药物作用机制的优化，如流出增强剂和流入抑制剂的联合应用，以及针对前列腺素非响应患者的替代策略。同时，缓释制剂（如比马前列素和曲伏前列素植入物）通过减少用药频率提高了依从性，新型药物（如Netarsudil和拉坦前列腺素双氢化物）表现出显著的降眼压效果。此外，GLP-1R激动剂和烟酰胺等神经保护疗法，为青光眼治疗提供了更深远的可能性。创新药物的不断涌现，预示着青光眼治疗将迈向更精准、更高效的新时代。

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（来源：《国际眼科时讯》编辑部）

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