它只管提要求，办法还得自己想......
在分析Natera Q3财报的时候，我们提了一句话
一个不能干预治疗选择的MRD，天花板是不高的
有趣的胖子本尊，公众号：有趣的胖子万里挑一当肿瘤NGS公司不差钱，他们会做什么？
那么，当前在监管机构的认知里认可哪些干预的场景？
这个问题一直没有一个明确的说法。
恰逢年末，它来了，带着自己的“小作文”向我们走来了。
FDA的这个“指引”比较系统的阐述了监管机构当前对于MRD和治疗决策之间的认知、理解、思考。
阅读前提示：
这并不是“MRD拿证指南”，有点类似于CMDE的小作文——“必要不充分条件”，这些当然要做，但拿证可能需要做的更多。
FDA的出发点是“为行业画饼”——MRD的希望是大大的，但至于“你”有没有希望，不是FDA考虑的事情。
这篇的出发点是“药物开发”，因此可以视作FDA是以“伴随诊断”的标准在看待MRD——这从某种程度上是好事，当然不好的一面就是其标准会被拔高。
带着这样的认知，再来看这篇指引，就会清晰很多：
FDA建议如何应用MRD？
FDA如何看待不同的MRD路线？
FDA希望如何做分析性能验证？
PS：这篇所有引用材料均来自公开信息，仅代表个人观点。如果我俩理解不一样，那么你是对的。“指引”全文扫描二维码自行下载
01
“治疗升降级”
在FDA看来，MRD可作为药物临床试验入组时的生物标志物，用于富集/识别“早期治疗（包括手术、放疗、新辅助治疗、辅助治疗等）后的高风险患者”。
而富集的目的是进行治疗干预，FDA支持的探索是：
MRD阳性患者的治疗升级
意思是再SOC的基础上增加某种疗法。
比如像CALGB/SWOG 80702那样增加Celecoxib
MRD阴性患者的治疗降级
治疗降级可以是一个毒性更小的新方案，也可以是对现有SOC的“疗程/剂量”进行缩减（包括取消治疗）。
比如像下图中的VEGA就是一个典型的降级研究
场景的饼画完了，下面是要求：
于治疗升级而言，FDA认为高特异性和PPV是关键性能。
于治疗降级而言，FDA认为高敏感性和NPV是关键性能。
——都是宁漏勿错，突出一个底线思维：不要带来额外伤害。
而不管是升级还是降级，临床试验的门槛都不低。
临床试验的主要终点应该是DFS（辅助治疗）、EFS（新辅助治疗）或者OS。
注意上面的“或者”，就算不把OS列为主要终点，也需要证明OS没有受到负面影响。
想要在临床试验早期就出个中期分析提振下士气？
FDA表示“哒咩”：
不建议进行早期的中期分析，中期分析需要在大多数患者已经完成治疗后再进行。
这两重要求下，带来的就是临床试验的时间会被拉长。
大队列+3-5年的长时间研究，怕是省不了了。
燃烧的，都是经费。
02
“临床试验的终点”
比较基础的操作是用于“药物抗肿瘤活性”的评估，包括确定最佳剂量等。
更大的潜在价值在于作为临床试验的早期终点。
在FDA看来，MRD的潜力在于：
对于（新）辅助治疗的疗效评估，ctDNA变化或者清零（MRD阳转阴）可能优于传统的基于影像学的评估策略（比如ORR）。
但要求依然是不低的：
要能证明ctDNA可以预测长期获益（DFS/EFS/OS）
临床试验要开的“精细”——不同肿瘤类型、疾病分期、治疗策略（化疗/免疫/靶向）都要分别验证。
临床试验的人数要足够多、随访的时间要足够长
对于第一个吃螃蟹的人来说，难度不小。
当然，有些问题证明第一次很难，往后则容易不少。
谁先吃个螃蟹？
03
“路线选择”
Tumor-inform一定好于Tumor-agnostic吗？
至少在FDA看来，未必。
在FDA的认知里，Tumor-inform和Tumor-agnostic各有各的好
Tumor-inform：
优点：因为是基于肿瘤组织测序来构建的MRD panel，所以相对来说特异性可能会更高（结合前面的场景，这也就意味可能更贴合FDA对于“治疗升级”的性能要求）。
局限性：TAT时间会长，无法检测到“新发突变”，能通过组织测序筛选出的靶点数也影响了其后续性能。
基于这个局限性，FDA认为：
Tumor-inform路线的MRD在不同特征的肿瘤中会有显著的性能差异，比如在高TMB（肿瘤突变负荷）且突变特征明确的肿瘤中会更可靠。
Tumor-agnostic：
优点：TAT时间短。
局限性：“漏检”的风险比tumor-inform要大，毕竟肿瘤突变有着非常明显的长尾效应，具体到个体上的差异更显著。
不过对于这个局限性，FDA也给出了“一个思路”
——上WGS，突出一个“应有尽有”，还有多组学的加持。
当然这就显得labcorp有点像个憨批……
独树一帜的tumor-inform WGS MRD路线，在FDA的视角下多少有点脱了裤子放屁？
04
“分析性能验证”
tumor-inform+定制化panel该如何做分析性能验证？
FDA这一次给出了相对容易的解法。
“取合集来验证即可”
——虽然怎么证明“这是一个能代表人群特征的合集”依然是个难题，但总比之前不知道怎么验证要好。
FDA同时提到了参考品的事情
——如何有一套参考品可以横向比较不同策略的MRD产品？
05
“出发吧，勇士”
对于在肿瘤NGS里艰难前行的各位，MRD绝对是一片沙漠绿洲。
尤其是Natera把检测量带到每个月10万+以后
虽然这个指引不能作为“指南”，但基本代表了当前监管机构对于MRD的“接纳边界”。
饼，是画的很大的。
不管是“临床试验终点”对于药企合作业务的促进，还是“治疗升降级决策”对于临床应用的刺激，单拎出来任何一个都是能让行业再创辉煌的存在。
挑战也是存在的。
如何去证明上面的“机会”不是一个伪命题？
FDA给出了指引算是为大家标出了绿洲的坐标。
那么，剩下的问题就是：
谁，能成为头号玩家？
明天是老朋友大石头的财报
看看有没有惊喜
或者，惊吓
