曲帕双靶治疗方案为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案
乳腺癌是女性高发癌症，发病率和死亡率均居女性癌症的首位[1]。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%[2]，在过去的二十年中，抗HER2药物显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后[3]，尤其是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的曲帕双靶方案的出现。CLEOPATRA研究证实其一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性[4]，PUFFIN研究作为CLEOPATRA研究的中国桥接研究刷新了我国HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性数据[5]，众多证据为处于不同病程的HER2阳性乳腺癌患者带来希望。目前，曲帕双靶治疗方案已成为HER2阳性乳腺癌的一线标准方案，延长晚期乳腺癌患者的生存期。
《2024版CBCS-CACA指南》中指出“对于HR阳性/HER2阳性的患者,不能耐受/拒绝化疗或化疗后维持治疗时,可以选用内分泌治疗+抗HER2(单靶或双靶)治疗,但无明确证据能改善OS”[6]。本案例患者诊断为HER2阳性乳腺癌，经手术，辅助化疗，靶向治疗，放疗及内分泌治疗后出现肝、肺及骨转移，晚期一线接受曲帕双靶联合紫杉醇化疗，因化疗药物过敏不耐受并参加临床试验，改为接受曲帕双靶皮下制剂+多西他赛治疗，疗效评估PR，随后接受曲帕双靶皮下制剂+OFS+依西美坦维持治疗，疾病进展出现脑转移，一线PFS为9个月，符合当时的证据支持和临床实践。
德曲妥珠单抗是近年HER2靶向的ADC药物中的明星药物，为乳腺癌抗HER2治疗带来治疗新突破。DESTINY-Breast03研究中，德曲妥珠单抗的中位PFS长达28.8个月，是T-DM1组的4.2倍[7]；并且，与T-DM1相比德曲妥珠单抗的中位OS取得了约10个月的改善（42.7个月 vs 52.6个月），降低死亡风险达27%；两组24个月时的PFS率分别为55.8%与20.6%；中位PFS 2分别为45.2个月（德曲妥珠单抗）和 23.1个月（T-DM1）[8]。DB03研究的亚组分析显示，无论激素受体状态如何（HR阳性/HR阴性），德曲妥珠单抗均显示与总人群一致的PFS获益，这也进一步证实了德曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的疗效。
基于DESTINY-Breast03研究，国内外指南均推荐德曲妥珠单抗作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗方案[6,9-12]。本次更新的生存数据，进一步夯实了德曲妥珠单抗二线治疗的标准地位。值得一提的是，2024年更新的CSCO指南将德曲妥珠单抗的推荐等级由II级推荐上调为I级推荐（推荐等级：1A），成为曲妥珠单抗治疗失败后唯一I级推荐的ADC药物[9]。
不仅如此，德曲妥珠单抗也可为HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者带来新的生机。DESTINY-Breast01、02和03研究脑转移探索性汇总分析结果表明，对于稳定性脑转移患者，德曲妥珠单抗组和对照组的中枢神经系统病灶客观缓解率（CNS-ORR）分别为45.2%和27.6%，中位CNS-PFS分别为12.3个月和8.7个月；对于活动性脑转移患者，两组的CNS-ORR分别为45.5%和12.0%，中位CNS-PFS分别为18.5个月和4.0个月[13]。2023年ESMO晚期乳腺癌指南将德曲妥珠单抗推荐用于HER2阳性转移性乳腺癌非活动性脑转移二线治疗的唯一推荐方案，为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者提供一种高效治疗选择[14]。2024年CBCS指南中，德曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌（无论是否有脑转移）二线治疗的唯一“推荐”用药[15]。
2024年ESMO大会首次公布了聚焦HER2阳性晚期乳腺癌脑转移人群的DESTINY-Breast12研究结果[16]，为德曲妥珠单抗治疗脑转移人群的疗效带来大样本前瞻性研究的直接证据。研究结果表明，脑转移队列的中位PFS为17.3个月，12个月PFS率为61.6%，而12个月CNS PFS率与之相近，达58.9%，这表明德曲妥珠单抗在全身和颅内的疗效几乎一致；在脑转移患者中，77例稳定脑转移患者的CNS ORR为79.2%；61例活动性脑转移患者的CNS ORR为62.3%，其中23例未经治疗的活动性脑转移患者，CNS ORR高达82.6%。
总之，德曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域树立了新的里程碑，为患者提供了一种高效的治疗选择。该药物不仅在没有脑转移的患者中表现出色，即使在面临脑转移这一复杂挑战的患者群体中，德曲妥珠单抗同样能够带来显著的临床益处。德曲妥珠单抗为HER2阳性晚期乳腺癌患者都提供了一种新的治疗选择。
按照说明书、指南规范或专家共识推荐的治疗剂量和疗程应用，可以保障患者获益最大化，而规范管理恶心呕吐对于确保患者在接受德曲妥珠单抗治疗时的疗效和安全性至关重要。二联或三联预防性用药是减少恶心和呕吐的重要措施，德曲妥珠单抗说明书中指出，本品具有致吐性，包括迟发性恶心和/或呕吐。在每次使用本品前，患者应预先使用两种或三种药物组合（例如，DEX与5-HT3RA和/或神经激肽-1（NK1）受体拮抗剂，以及其他适用的药物），用于预防治疗引起的恶心和呕吐[17]。
患者虽确诊为HER2阳性乳腺癌，但她作为35岁年轻女性曾满怀希望地拥抱新生活带来的欢乐与喜悦。然而，妊娠期间的复发转移无疑给她带来了巨大的转变和挑战。在这个关键时刻，德曲妥珠单抗的获批不仅为她提供了新的治疗选择，而且“好药先用”这一理念贯彻在治疗过程中，为她寻找到了最佳的治疗时机，带来更大获益。同时，德曲妥珠单抗不仅显著缩小了她的转移灶，更在精神层面上给予了她力量，点燃了她心中抗争病魔的勇气和对未来的憧憬。德曲妥珠单抗的及时到来，不仅为她赢得了宝贵的时间，更为她赢得了继续追求美好生活的机会。共同期待这位勇敢的年轻母亲能够成功续写生命的新篇章！
浙江省肿瘤医院副主任医师 医学博士、硕士生导师、国家二级心理咨询师 院“1022”人才培养第二层次 浙江省抗癌协会乳腺癌专委会秘书兼青年委员会副主任委员 浙江省数理医学会乳腺诊疗专业委员会副主任委员 浙江省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会常务委员 中国抗癌协会中西整合乳腺癌专业委员会委员 浙江省免疫学会专委会委员 浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专家委员会委员、秘书 北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员 中国健康促进基金会乳腺癌专委会委员 长江学术带乳腺联盟委员 中国抗癌协会细胞代谢与炎癌转化学组委员 中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会青年委员 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员 浙江省数理医学肿瘤精准诊治专业委员会委员 浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员 浙江省自然科学基金评审专家 广东省自然科学基金评审专家 广东省高层次人才评审专家
浙江省肿瘤医院主治医师、博士、特聘副研究员 中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会肿瘤营养诊断专家协作组委员 浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会青委 浙江省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会青委 浙江省转化医学会精准医学分会委员兼秘书 浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专委会青委 院“人才振兴30计划”培养对象 主持国家自然科学基金1项，省、厅级基金项目2项；主参国家及省级自然科学基金10余项 作为Sub-I参与数十项国内外多中心临床研究 以第一作者身份发表SCI论文10篇 参编专著1部、译著2部
参考文献：
