子宫内膜异位症（内异症）是慢性病多发病，可从青春期发病，主要影响生育年龄妇女，临床问题众多，如疼痛、包块、不孕，严重影响妇女的生活质量及生殖健康。内异症导致的卵巢功能下降，生育力降低，成为了内异症管理中的难点。妇产科网邀请北京协和医院冷金花教授就子宫内膜异位症的生育力保护问题，深入探讨其面临的挑战和诊疗策略。
内异症降低女性生育力，研究表明内异症患者月受精率(MFR)为2%~10%[1]（正常女性为15%~20%），20%~50%的不孕症妇女合并内异症[2]，内异症患者的不孕率高达40%~50%[3]。其IVF获卵数、MII卵子数及形成胚胎总数下降。此外还可能与自然流产[4]、妊娠期高血压、子痫前期、早产、前置胎盘、胎盘早剥、剖宫产和死产等多种产科并发症[5,6]风险增加有关。内异症常常合并子宫腺肌症，Maignien C等人[7]的临床研究显示内异症合并子宫腺肌症患者[8]，其生育结局更差。
子宫内膜异位症引起生育力低下的原因复杂多样。
（1）内异症疾病本身尤其是卵巢型内异症可以降低卵巢储备功能，降低卵巢对超促排卵的反应性[9]，引起卵巢黄体功能障碍等；
（2）疼痛尤其是性交痛本身影响性生活频率及质量，部分患者可存在不同程度的性功能障碍；盆腔内异症及粘连等影响卵巢排卵及输卵管拾卵和蠕动等；
（3）子宫内膜的容受性受到影响；
（4）卵巢囊肿手术不可避免的造成卵巢组织的丢失及卵巢血运的影响，降低卵巢储备功能。北京协和医院的研究发现，卵巢囊肿剔除术后可出现FSH升高，以双侧巧囊年龄35岁以上患者术后FSH变化最为显著[10]，双侧卵巢囊肿剔除亦与术后AMH[11,12]减低相关。
既往内异症的诊断主要依靠腹腔镜手术，因而内异症普遍存在诊断延迟（平均约6.7年），造成病变持续进展。这不仅造成疼痛症状的加重、不孕机会增加，同时大大增加了治疗的难度。基于此，我国2021年出版的第三版指南[2]提出了基于临床病史、症状体征、影像学综合评估的临床诊断，可以根据临床诊断尽早开启药物治疗。另外，近年来随着生物组学的发展，发现血液、唾液、月经血、内膜及病灶组织一系列异常表达有潜在诊断价值的分子生物学标记物，为内异症的早期诊断开辟了新的篇章，是值得进一步研发的早期诊断技术。内异症早诊早治对于控制内异症症状；阻止疾病的进展；保护生育力和提高生活质量无疑具有十分重要的意义。
对青少年内异症患者的管理，无疑是早诊早治的重要环节，无论是患者、监护人还是医生都应重视早期内异症的盆腔症状，如疼痛等，及时就医并进行干预。青少年内异症药物治疗方面，要特别注意药物对骨骼及身体发育的影响，避免长期应用引起骨质丢失的孕激素制剂、GnRHa等药物，对于必须使用的情况应注意钙和VitD的补充以及反向添加的应用。近年来，非激素类药物如他汀类药物[13]，中医中药、IL-33单克隆抗体、TNF-α抑制剂等新型药物[14]的研发崭露头角，有望为内异症尤其是青少年内异症患者提供更多副作用小的治疗选择。
手术是子宫内膜异位症的主要治疗方法之一，但手术操作不可避免会带来卵巢储备功能的下降。因而临床中应特别注意手术指征的把握和手术方式的选择。手术前应充分评估患者的生育力，尤其是卵巢储备功能。对于术前卵巢功能已经下降的患者，尤其是年龄35岁以上或者复发的患者，应该与生殖医师和患者共同商议处理对策。复发性卵巢巧囊手术对卵巢功能的影响更为显著，术后妊娠率降低更明显[15]，卵巢囊肿穿刺是手术的替代治疗方案，但要强调对卵巢囊肿性质的评估及穿刺的可行性及效果。
在内异症手术中应注意手术技巧，在尽量切除病灶的同时保留正常的卵巢组织。首先术中应分离粘连，充分暴露病灶，尤其是隐匿于子宫直肠窝的深部内异症以及卵巢内的小巧囊，切净肉眼可见病灶是减少复发的重要因素；术中应尽可能恢复正常盆腔解剖结构，减少手术并发症的发生；卵巢巧囊剔除时应先分离粘连，沿粘连破口扩大，寻找囊肿与正常皮质间正确层次剥除囊壁，尽可能减少对正常组织及血管网的破坏，对于出血采用点对点小功率电凝止血或缝合，尽可能减少能量器械的热损伤，对于缝合止血应注意组织层次对齐，避免过度压迫局部，缺血坏死。
子宫内膜异位症是进展性疾病，随着病程的进展对妊娠的影响逐渐加重，此外，年龄是影响妊娠率的重要因素。合适的妊娠时机是提高妊娠率的关键。有条件妊娠者，应尽早争取妊娠。如果出现不孕，尤其是卵巢储备功能下降；内异症复发；年龄大于35岁合并子宫腺肌症的患者，应积极寻求医疗帮助。不孕手术后的患者，可根据EFI评分分层管理，对于EFI≤4或试孕半年未孕者应采取辅助生殖技术以促进生育。成功获得临床妊娠的孕妇应规律产检，尤其是合并子宫腺肌病的高龄孕妇，围产期应加强监测。
子宫内膜异位症是激素依赖性疾病，保守手术后复发风险高。术后药物治疗可以延缓复发，从而有效保护卵巢功能。常用的药物包括GnRHa、口服避孕药、孕激素（地屈孕酮、地诺孕素、左炔诺孕酮宫内缓释系统等）[16]，根据患者的病情程度、副作用耐受情况等综合选择。可以单药治疗或者多种药物序贯治疗的方法，至有生育要求时停药试孕。
内异症本身及手术操作对卵巢储备功能的影响已得到共识，近年来ESHER[17]、FertiPROTEKT、SIGO、CNGOF等多个国际协会均推荐生育力保存，但相关研究仍很有限，循证医学证据不足，且卫生经济负担重，证据等级较低，还没有达成广泛的共识。有学者建议对复发性低AMH内异症患者进行生育力保存如胚胎冷冻、成熟及未成熟卵母细胞冷冻和卵巢组织冷冻。目前内异症生育力保存还有争议。还需要更多关于可行性、风险利弊、成本效益、实施时机及具体方案的研究和共识。
子宫内膜异位症是个进展性疾病，其机制复杂，原因多样，影响患者的卵巢功能及生育力。保护内异症患者的生育力包括早诊断、早治疗；掌握手术指征；规范手术操作；术后长期管理，减少复发；减少手术次数。生育力的保护是个系统工程，是内异症管理的难点。而生育力保存还需要妇科医生和生殖科医生共同努力达成更广泛、更可行的共识。
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北京协和医院妇产科主任医师，教授，博士研究生导师
子宫内膜异位症中心主任
“十三五”及“十四五”国家科技部重点研发计划首席专家
❖中国医师协会妇产科分会常委兼总干事；中国医师协会妇产科分会内异症专业委员会主委；内异症及子宫疾病协会（SEUD）理事；中国医师协会妇产科分会妇科微创专委会副主委、腹腔镜组组长；中华医学会妇产科妇产科分会妇科内镜学组副组长；中国中医药研究促进会中西医结合妇产与妇幼保健分会副会长；中国医药教育协会妇科专委会副主委；多个核心杂志常务编委或者编委
❖临床工作主要聚焦子宫内膜异位症及子宫腺肌症的诊治，有丰富的临床经验；作为首席承担“十三五”科技部国家重点研发项目“子宫内膜异位症发病机制及临床防治的研究”及“十四五”科技部国家重点研发项目“子宫内膜异位症国家级数据平台建设和综合防治策略研究”
❖承担并完成多项课题包括国家自然科学基金资助的“子宫内膜异位症人体组织模型构建及粘附机制研究”、“子宫内膜异位症疼痛神经解剖机制和信号传导通路的研究”、“腹膜间皮细胞和T-GFβ/Smad信号传导系统异常在内异症粘连发生中的作用研究”、“子宫内膜异位症在位和异位内膜MicroRNA表达差异研究”以及多项省部级课题的基础研究；负责科技部国家“十一五”支撑计划“妇科微创手术规范化诊治”的研究和卫生部临床重点学科“子宫内膜异位症和子宫腺肌症早期诊断和腹腔镜治疗的临床研究”以及“子宫内膜异位症和子宫腺肌症规范化治疗的临床研究”
❖主持制定子宫内膜异位症长期管理中国专家共识（2018年）、首部子宫腺肌病诊治中国专家共识（2020年）以及第三版子宫内膜异位症诊治指南（2021年）
❖曾获国家科技进步二等奖；北京市科学技术进步一等奖、二等奖；卫生部恩德思医学科学技术一等奖；华夏医学科技一等奖及中华医学科技三等奖；2016年获全国妇幼科技成果奖一等奖
❖以相关通讯/第一作者共发表内异症相关论文160余篇，其中SCI文章50余篇
❖北京协和医院妇产科博士毕业后在北京协和医院妇产科工作至今，致力于子宫内膜异位症与子宫腺肌症的临床诊治与基础研究工作。
❖参与国自然面上项目《子宫内膜异位症在位内膜和异位内膜MicroRNA表达差异分析及应用研究》、《子宫内膜异位症转录组深度测序和功能鉴定的研究》、《子宫内膜异位症疼痛的中枢敏化机制研究》及十三五《子宫内膜异位症病因学及临床防治研究》、十四五《子宫内膜异位症国家级数据平台建设和综合防治策略研究》等多项国家级项目。
❖发表多篇SCI及中文核心期刊论文。曾获华夏科技奖一等奖和妇幼健康科技奖一等奖。担任《现代妇产科进展》杂志编委，中国妇幼保健协会妇女保健专科能力建设专业委员会常务委员，中国医药教育协会妇科专业委员会委员等。
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审核：马野
