长效注射剂（LAI）技术：一针定乾坤，掀起药学革命风暴

一、惊世登场：LAI初露锋芒

在现代医疗的广阔版图中，长效注射剂正逐渐成为一颗璀璨的明星，为众多患者带来了全新的治疗希望与体验。想象一下，对于那些需要长期服药的慢性病患者而言，每日定时吞服一把又一把的药物，不仅繁琐，还容易因各种原因导致漏服，进而影响治疗效果。而长效注射剂的出现，宛如一场及时雨，打破了这一困境。

以 HIV 感染者为例，传统的口服抗逆转录病毒药物需要患者每日严格按时服用，稍有疏忽就可能导致病毒反弹。但长效注射药物的问世，让许多患者得以摆脱每日服药的束缚。就像那位在感染 HIV 的 11 年里几乎从未漏服过药物的马修・内德莱克-范阿特，在服用口服 HIV 药物十年后，肾脏出现压力迹象。当得知长效注射药物即将上市时，基于自身情况，他果断选择了这种新疗法。虽然第一次注射后臀部疼了几周，但他克服了不适，还享受上了注射药物带来的便利。特别是在旅行时，再也不用像以前一样，在不规律的用餐时间或去各种地方时，还得时刻操心带着药。

再看精神分裂症患者，病情稳定后，很多人会出现不规律或抗拒服用精神类药品的现象，导致病情复发，给患者自身、家庭和社会都带来沉重负担。而抗精神病药长效针剂的出现，极大地改善了这一情况。比如那位患精神分裂症已有 10 余年的中学教师，由于服药依从性差，病情反复发作，严重影响教学工作和学生安全。在改用帕利哌酮注射液这一长效针剂后，病情逐渐稳定，情绪平和，行为可控，最终成功回到工作岗位，教学质量也得到提升，病情复发率明显降低，家人照料负担大大减轻。

这些真实的案例生动地展现了长效注射剂在提高患者用药依从性、降低复发风险、改善生活质量等方面的显著优势，也让我们看到了它在医疗领域的巨大潜力和广阔前景。

二、破茧成蝶：LAI的发展之路

（一）萌芽阶段：最初的尝试与突破

1989 年，Lupron Depot® 的推出，为长效注射剂和植入剂领域开辟了全新道路。它宛如一颗璀璨的启明星，照亮了药物释放时间从几天向几个月甚至几年跨越的征程。在此之前，药物递送大多局限于短效制剂，患者需要频繁接受注射或服药，这不仅给患者带来极大不便，还容易导致治疗依从性不佳 。而 Lupron Depot® 的出现，打破了这一僵局，通过巧妙的制剂设计，实现了药物的长时间缓慢释放，为长效注射剂的发展奠定了坚实基础，激发了科研人员对长效注射剂的深入探索与研究热情。

（二）发展阶段：应用范围的拓展

起初，长效注射剂主要聚焦于精神分裂症的治疗，旨在帮助那些对药物依从性较差的患者。随着研究的逐步深入，其应用范围如同涟漪般不断向外扩展。在 HIV 治疗领域，长效注射剂的出现为患者带来了新的希望。传统的口服抗逆转录病毒药物需要患者严格遵循每日服药的计划，这对于许多患者来说是一项艰巨的任务。长效注射药物的问世，大大减少了给药频率，降低了患者因漏服药物而导致病毒反弹的风险。比如在一些临床试验中，患者使用长效注射药物后，病毒载量得到了有效控制，且治疗依从性显著提高。

在阿尔茨海默症和帕金森病的治疗研究中，长效注射剂也展现出了巨大的潜力。这两种疾病都需要长期的药物治疗，患者往往面临着记忆力减退、行动不便等问题，导致按时服药变得困难重重。长效注射剂能够确保药物在体内稳定释放，维持有效的血药浓度，为患者提供持续的治疗效果，有助于改善患者的症状和生活质量。

（三）现阶段：技术革新与广泛应用

当前，长效注射剂在不同疾病的治疗中得到了广泛应用，其技术也在不断革新。众多制药企业纷纷投入大量资源进行研发，推动长效注射剂技术不断向前发展。如今的长效注射剂不仅在药物释放的时长和稳定性上有了显著提升，还在减少副作用、提高患者舒适度等方面取得了重要突破。例如，一些新型的长效注射剂采用了更加先进的载体材料，能够精准地将药物递送至靶组织，降低了药物在非靶组织的分布，从而减少了副作用的发生。

在精神分裂症治疗领域，善久达 ®（棕榈帕利哌酮酯注射液（6M））的出现无疑是一项重大突破。它作为全球首款一年仅需注射两次的长效针剂，极大地简化了患者的治疗管理流程。患者无需再像以往那样每天担心漏服药物，这不仅提高了患者的依从性，还降低了复发风险，为患者的康复带来了新的曙光。在 HIV 治疗方面，卡替拉韦 / 利匹韦林的联合治疗方案成为国内首个 HIV - 1 完整长效注射治疗方案。每两个月注射一次的给药方式，大大改善了患者的依从性问题，缓解了用药焦虑，为艾滋病的治疗带来了新的希望。

三、前沿探秘：长效注射剂技术类型

（一）药物自身控释型

1. 酯类前体药物

酯类前体药物的原理是将药物分子（母药）通过共价键与脂肪酸长链相连，形成亲脂性强的前体药物，并溶解在特定的油性基质中，如芝麻油、蓖麻油等 。常用的脂肪酸链包括癸酸盐、对映酸盐或己酸盐等。在体内，母药与脂肪长链通过酯化反应形成的前药，不仅在油类溶剂中的溶解度显著增加，还能在体内脂肪组织中更好地分配 。随后，前体药物通过酯键水解的方式释放出母药，分布在脂肪组织中的前药会持续向体内缓慢释放，补充到酯键水解的循环中，从而实现药物的缓释效果。

这类技术的典型代表是第一代典型抗精神病药类长效药物，如 Lyogen Depot（癸酸氟奋乃嗪）、Fluanxol Depot（癸酸氟戊酯）、Clopixol Depot（珠氯噻醇注射液）等。以癸酸氟奋乃嗪为例，它进入人体后，在酯酶的作用下，癸酸氟奋乃嗪的酯键逐渐水解，缓慢释放出氟奋乃嗪，从而在较长时间内维持稳定的血药浓度，发挥抗精神病的治疗作用 。这种长效制剂的出现，大大减少了患者的给药次数，提高了患者的用药依从性，为精神疾病的治疗带来了新的突破。

2. 微晶技术

微晶技术主要聚焦于控制药物的释放速度。微晶是尺度处于微米量级的细小晶体，由几千个甚至几万个晶胞并置构成。药物从晶体中的释放情况，主要取决于局部组织液中的溶解动力学以及药物晶体的表面积 。通过控制微晶的表面积，改变晶体的吸附性能、表面活性等特性，就能实现对药物释放的精准控制。

在制造微晶时，常用的方法有溶剂 - 反溶剂沉淀法、介质研磨法或高压均质化等。以水溶性差的药物为例，经过微晶技术处理，将其制成微米或纳米颗粒后，再与适当的辅料制成悬浮液，便可发挥长效缓释的作用 。像 Invega Sustenna（善思达，帕利哌酮棕榈酸酯的纳米混悬剂）、Invega Trinza（善妥达），它们都是基于帕利哌酮棕榈酸纳米混悬液的药物产品 。在这两款药物中，帕利哌酮棕榈酸经过纳米晶体技术处理后，形成了溶解度有限的纳米晶体，肌肉注射后，由于酯键水解以及纳米晶体的特性，药物能够持续稳定地释放，非常适用于症状性精神分裂症的长期治疗。其中，善思达每月只需给药一次，善妥达更是可以实现三个月给药一次 。此外，Kenalog（曲安奈德注射悬浮液）和 Bicillin L - A（苄星青霉素 G 注射悬浮液）也是利用微晶技术的代表性药物 。曲安奈德是水不溶性的糖皮质激素类药物，Kenalog 作为其长效制剂，通过微晶技术避免了血药浓度的大幅波动，有效规避了糖皮质激素对血糖的不良影响，可用于骨关节炎以及玻璃体视网膜疾病，如难治性葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变等的治疗 。Bicillin L - A 是青霉素 G 苄星的水悬浮液，青霉素 G 苄星几乎不溶于水，由 2 分子青霉素 G 和 1 分子二苄基乙二胺盐（卞星）共同结晶而成。正是由于青霉素分子从这种几乎不溶的共晶中缓慢溶解，使得 Bicillin L - A 能够展现出持久的抗菌作用，常用于治疗原发性或晚期梅毒、雅司病等。

（二）载体控释型

1. 植入物

植入物主要有预成型植入物和原位成型植入物这两种类型。预成型植入物通常是长度为 1 - 3cm、直径为 1 - 3mm 的圆柱形固体，需要通过手术或者大号注射器将其放置到皮下位置 。根据其降解特性，又可进一步分为可生物降解和不可生物降解型。不可生物降解的植入物，在治疗结束后，往往需要通过手术将其移除；而可降解植入物在植入体内后，会逐渐降解为可代谢的有机物单体，比如 PLGA（聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物）会降解为乳酸和乙醇酸 。不过，无论是哪种预成型植入物，在使用过程中，患者都难以避免创口损伤。

以 Zoladex（醋酸戈舍瑞林缓释植入剂）为例，它是一种白色或乳白色柱形聚合物，1989 年经 FDA 批准上市，1996 年进入国内市场 。Zoladex 有两种常用规格，3.6mg 的规格适用于治疗绝经前和围绝经期的乳腺癌激素受体表达阳性患者、前列腺癌、子宫内膜异位症等；10.8mg 的规格于 2012 年在我国上市，主要用于转移性前列腺癌的治疗 。再如 Leuprone®HEXAL®（醋酸亮丙瑞林植入剂），它是将亮丙瑞林制成醋酸盐后，均匀分散在 PLGA 和聚乳酸基质中，形成棒状的植入物，能够实现长达 1 - 3 个月的长效释放，主要用于治疗晚期激素依赖性前列腺癌。

原位成型植入物则是将药物与可聚合或可交联的材料混合后，通过注射等方式将其引入体内特定部位，在体内环境的作用下，这些材料迅速发生聚合或交联反应，形成具有药物储存和缓释功能的植入物 。这种植入物的优势在于无需进行手术植入，减少了患者的创伤和感染风险，且能更精准地在所需部位释放药物 。例如，一些基于热敏性水凝胶的原位成型植入物，在低温下为液态，可通过注射器轻松注射到体内，当接触到体温后，迅速转变为固态凝胶，实现药物的缓慢释放。

2. 微球、脂质体、纳米混悬液等

微球是一种将药物包裹在高分子材料制成的微小球体中的剂型 。这些高分子材料通常具有良好的生物相容性和可降解性，如 PLGA、聚乳酸（PLA）等 。药物被包裹在微球内部后，随着高分子材料的缓慢降解，药物逐渐释放出来，从而达到长效缓释的效果 。微球的粒径一般在几微米到几百微米之间，不同的粒径和材料组成可以调控药物的释放速度和释放时间 。例如，用于治疗精神分裂症的注射用利培酮微球，它能够在体内持续释放利培酮，有效维持血药浓度，减少患者的给药频率，提高治疗依从性。

脂质体是由磷脂等类脂物质形成的双分子层膜包裹药物的微粒。脂质体具有良好的生物相容性和靶向性，能够模拟细胞膜的结构，将药物包裹在内部的水性或脂溶性空间中 。由于脂质体的结构与细胞膜相似，它更容易被细胞摄取，从而实现药物的靶向递送 。在长效注射方面，脂质体可以通过控制膜的组成、药物的包封率等因素，调节药物的释放速度 。例如，阿霉素脂质体注射液，相较于普通的阿霉素制剂，它能够延长药物在体内的循环时间，降低药物对正常组织的毒性，提高药物的疗效。

纳米混悬液则是将药物分散在液体介质中形成的纳米级别的混悬体系 。药物以纳米颗粒的形式存在，具有较大的比表面积，从而提高了药物的溶解度和溶出速度 。同时，通过对纳米颗粒表面进行修饰，可以调控药物的释放行为和体内分布 。一些难溶性药物制成纳米混悬液后，能够实现长效注射，提高药物的生物利用度 。例如，某些用于治疗癌症的纳米混悬液注射剂，能够在体内缓慢释放药物，持续作用于肿瘤细胞，增强治疗效果。

四、长效注射剂的技术优缺点

（一）优点

（二）缺点

五、长效注射剂的开发技术

（一）制剂技术

1.聚合物系统

在长效注射剂的制剂技术领域，聚合物系统占据着重要地位。常用的聚合物材料丰富多样，其中生物可降解制剂通常选用聚乳酸和聚乙醇酸共聚物（PLG）、乳酸和乙醇酸共聚物（PLGA）以及聚乳酸均聚物（PLA） 。这些生物可降解聚合物具有良好的生物相容性，在体内能够逐渐降解为无害的小分子物质，最终被人体代谢排出，极大地降低了对人体的潜在危害。以 PLGA 为例，它在体内会逐步降解为乳酸和乙醇酸，这两种物质都是人体代谢过程中的常见中间产物，不会在体内积累，安全性高。

不可生物降解的配方则包括聚（乙烯 - 醋酸乙烯酯）（EVA）、硅树脂、聚乙烯等 。这些不可生物降解的聚合物虽然在体内不会被分解，但它们具有出色的物理稳定性和机械性能，能够为药物提供稳定的载体环境。例如，聚（乙烯 - 醋酸乙烯酯）（EVA）具有良好的柔韧性和可塑性，能够根据不同的制剂需求制成各种形状和规格，确保药物在储存和使用过程中的稳定性。

常用的制剂形式包括微球、原位凝胶、植入剂等 。以微球为例，其缓释机制是通过物理手段将药物包埋在聚合物微球内部或吸附在微球表面 。当微球经注射进入体内后，聚合物在生理环境下会缓慢溶蚀降解，就像一个逐渐融化的 “药库”，药物随着聚合物的降解而缓慢释放出来，从而延长药物在体内的半衰期，实现长效缓释的效果 。在糖尿病治疗领域，Byduron 便是一种基于 PLGA 的微球制剂，它含有 5%（w/w）的艾塞那肽，是用于治疗 II 型糖尿病的胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）激动剂 。多项研究表明，与每天两次 SC 注射 5 - 10 ug 的游离药物相比，每周注射一次的 Byduron 具有更好的降血糖活性和更少的不良反应 。这充分体现了 PLGA 微球制剂在长效缓释方面的优势，不仅能够有效控制血糖水平，还能减少患者的给药次数，提高患者的治疗依从性。

2. 纳米晶技术

纳米晶混悬液是开发长效注射剂的一种极具潜力的制剂策略，尤其适用于水溶性极低的药物 。纳米和微晶的制造主要有三种方法。“自下而上” 的技术，例如从过饱和的有机溶液中结晶药物 。在实际操作中，通过精确控制有机溶液的浓度、温度、pH 值等条件，使药物在溶液中达到过饱和状态，从而促使药物分子自发地聚集形成纳米或微晶 。“自上而下” 的方法，比如通过研磨或高压均质化药物晶体 。以研磨为例，将较大尺寸的药物晶体放入研磨设备中，在研磨介质的作用下，药物晶体不断受到撞击和摩擦，逐渐破碎成纳米或微晶 。还可以将 “自下而上” 和 “自上而下” 这两种技术相结合，充分发挥它们的优势，以获得更理想的纳米晶或微晶。

棕榈酸帕利哌酮纳米晶技术是一个典型案例 。它采用湿法研磨方式制备纳米晶，通过增加混悬液浓度和药物剂量来产生不同的药物释放时间 。浓度为 156 mg/mL 的 Invega Sustenna，注射后一个月内在体内释放；Invega Trinza 的棕榈酸帕利哌酮纳米晶浓度为 200 mg/mL，注射后 3 个月内释放药物；而浓度达到 312 mg/mL 的 Invega Hafyera，则可以提供 6 个月的药物释放 。这种通过精准调控纳米晶浓度和药物剂量来实现不同时长药物释放的方式，为长效注射剂的开发提供了一种有效的途径，能够满足不同患者对药物释放时间的个性化需求。

3. 长效油溶液

长效油溶液类型的药物通常由 API（活性药物成分）、载体油和助溶剂（可无）组成 。药物直接溶解在载体油当中，其中芝麻油是肌注中使用最广泛的载体油之一 。例如，氟维司群注射液的辅料就包含乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油 。在这种长效油溶液中，药物会随着载体油在体内的扩散和代谢过程，缓慢地释放到血液中，从而实现长效的治疗效果 。长效油溶液的制备过程相对简单，不需要复杂的技术和设备 。这使得其在生产上具有一定的成本优势，能够在一定程度上降低药品的生产成本，提高生产效率 。同时，由于其制剂形式相对稳定，药物在油溶液中的溶解性较好，能够保证药物在储存和使用过程中的质量稳定性。

（二）药物分子开发

对于长效注射剂（LAI）制剂而言，药物分子的开发至关重要。候选药物需要具备高效力，这意味着药物能够以较低的剂量达到显著的治疗效果，从而减少患者的用药负担 。药物还需要具有缓慢的血浆清除率，只有这样，药物才能在体内长时间保持有效浓度，实现较低的给药频率 。在药物发现的早期阶段，深入了解药物分子与体内靶标结合的程度和持续时间至关重要，这是设计有效药物分子的关键第一步 。通过各种实验技术和理论计算，科研人员可以精准探究药物分子与靶标之间的相互作用机制，为药物分子的优化设计提供有力依据。

从药物分子的溶解性角度来看，依据上市 LAI 产品分析，仅有 8% 的药物分子是水溶性的，27% 的分子是微溶的（1 - 10mg /mL），4% 的分子是极微溶（0.1 - 1 mg /mL），而高达 61% 的分子是几乎不溶的（<0.1 mg/mL） 。在小分子设计中，可以通过多种方法来实现低的溶解度。形成晶体是一种常见的策略，例如具有刚性和扁平的分子结构，它们能够密集地聚集在晶体中，并通过范德华相互作用、Π - Π 堆叠和氢键等强大的分子间作用力，使得药物分子在晶体中保持相对稳定的状态，从而降低其在溶液中的溶解度 。增加药物的亲脂性也是一种有效的手段，比如增加芳香环的数量，芳香环的引入能够增强药物分子的脂溶性，使其更容易溶解在脂质环境中，从而改变药物分子的溶解性和体内分布特性。

以 Kenalog 为例，它是水溶性较差的曲安奈德的微晶制剂 。曲安奈德通过化学修饰和共结晶技术，其两个羟基与一个分子当量的丙酮结合在一起，形成所谓的缩酮 。这种共价修饰使分子比曲安奈德更具有亲脂性，水溶性更低（0.043 vs 0.847 mg/mL） 。由于药物的低水溶性，曲安奈德酮在体内的药理作用持续时间得以延长，从而实现了长效治疗的效果。

除此之外，长效制剂需要提供较长时间（即数周至数月）所需的剂量 。因此，候选药物不仅需要强效，还需要具有广泛的治疗指数，以确保在达到有效浓度的同时，不会引起毒性反应，也不会因缓释期过长而导致药物失效 。候选化合物的物理化学稳定性对于 LAI 配方的开发也非常关键，因为大多数长效制剂（比如 PLGA 聚合物 / 植入剂）配方的开发涉及苛刻的条件，例如高温环境，在水和 / 或有机溶剂中的溶解过程，化学药物与聚合物等载体组分的相互作用（例如，酰化反应），以及终端灭菌（如伽马射线、x 射线、电子束、高温等）等等 。在这些复杂的制备和处理过程中，药物分子必须保持稳定，不发生分解、变性或其他不良反应，才能保证长效注射剂的质量和疗效。

（三）机器学习模型加速研发

多伦多大学的研究人员独具匠心地开发了一个基于机器学习的模型，这一创新成果为长效注射剂的研发带来了新的曙光 。该模型能够精准预测长效注射剂药物的释放速率，从而显著加速药物整体研发流程 。在传统的长效注射剂研发过程中，为了使药物在规定时间范围内在体内达到最佳释放量，研究人员需要对多种候选制剂进行大量、广泛的实验 。这个过程繁琐且耗时，往往需要耗费大量的人力、物力和时间成本 。研究人员需要尝试不同的药物配方、制剂工艺和条件，然后通过实验测试药物的释放速率和效果，再根据结果进行调整和优化，如此反复，直到找到最佳的方案。

而现在，借助多伦多大学开发的机器学习模型，情况得到了极大的改善 。该模型以先前发表的研究成果为基础，精心构建数据集，并添加了从 Web of Science 引擎中搜索出来的外部来源数据 。数据集涵盖了 181 种药物及 43 种药物 - 聚合物组合释放量（给定时间内释放的药物分子数量） 。研究人员将构建好的数据集巧妙地分为两个子集，分别用于模型训练和测试 。在模型训练阶段，研究人员采用了 11 种机器学习算法，包括多元线性回归（MLR）、最小绝对值收缩和选择算子（Lasso）、偏最小二乘回归（PLS）、决策树（DT）、随机森林（RF）、光梯度增强机（LGBM）、极端梯度增强（XGB）、自然梯度增强（NGB）、支持向量回归（SVR）、k 最近邻算法（k - NN）以及神经网络（NN） 。通过对这些算法的训练和比较，最终确定了基于 LGBM 的模型为预测性能最佳的模型。

为了进一步提升模型的泛化能力，研究人员还运用聚类分析对 17 个特征的 LGBM 模型进行了优化和改进 。他们采用最远邻聚类算法，将输入特征排列成一个层次结构，经过仔细分析发现 17 个特征中存在冗余 。经过优化后，最终确定的 15 个特征的 LGBM 模型表现最优 。在实际应用中，研究人员使用该模型对某一种长效注射剂药物释放曲线进行预测，并将预测结果与实验药物释放曲线进行比较，结果显示两者高度吻合 。这一模型的出现，使得研究人员能够在短时间内对大量的候选制剂进行筛选和评估，快速确定具有潜力的配方和工艺，大大缩短了长效注射剂的研发周期，为更多高效、安全的长效注射剂的问世提供了有力支持。

六、长效注射剂的质量控制

（一）原料药相关质量控制

在长效注射剂的质量把控中，原料药的质量控制堪称基石。普通制剂偏爱原料药稳定且溶解度良好的类型，而原料药缓释机制的长效注射剂，通常会被开发为注射用混悬液，这就要求其原料药具备水溶性差但热力学稳定的特性，通过混悬液中原料药颗粒在体内的缓慢溶解和释放，达成长效作用。

与原料药溶解度紧密相关的盐型、晶型和粒径分布，成为控制的核心要点。在产品开发进程中，需深入研究原料药的成盐类型，强化对影响盐型的关键工艺参数的管控，确保盐型和比例的稳定一致。同时，借助多种技术手段，如 X 射线单晶衍射、核磁共振等，精准确认盐型的准确性与稳定性 。以某抗生素长效注射剂为例，其原料药的盐型若出现偏差，会显著影响药物在体内的溶解速度和释放特性，进而降低药效。

对于含有结晶水的原料药，除了常规的水分检测，还应运用多种检测方法，如热重分析（TGA）、差示扫描量热法（DSC）等，详细论述结晶水的数量。因为结晶水的含量和状态，可能会对原料药的稳定性、溶解性以及晶型产生影响。

晶型方面，混悬注射剂中原料药的实际晶型需重点关注和严格控制。常规采用 X 射线粉末衍射（XRPD）对晶型进行定性分析，该方法能够清晰呈现晶型的特征衍射峰，从而有效鉴别不同晶型 。性状观察、单晶 X 射线衍射法、热分析、红外光谱、拉曼光谱、显微镜观察等方法，也可用于进一步分析、确证和控制晶型 。例如，某治疗心血管疾病的长效注射剂，其原料药存在多种晶型，不同晶型的生物利用度和稳定性差异较大。在生产过程中，通过严格控制晶型，确保产品质量的稳定和疗效的可靠 。晶型稳定性的研究同样不容忽视，要密切关注生产工艺、配伍操作等对晶型稳定及转晶的影响，如研磨、配液、辐照灭菌、冻干等工艺步骤，都可能导致晶型发生转变 。当原料药存在混晶情况时，需开发混晶定量检测的方法，并深入研究晶型比例对体内外释放行为的影响，以保证产品质量的一致性和稳定性。

原料药混悬制剂粒径及粒径分布的测定，对药物的释放速度和体内吸收起着关键作用。目前，主流的测定方法是激光粒度仪，常见的为湿法测定 。然而，湿法测定中的分散介质、分散时间、振摇强度、循环参数等，均可能对原料药实际粒子形态及检测结果产生影响 。在实际药学研究工作中，必须对粒径检测方法进行严格验证，确保方法的准确性和可靠性，重点关注分散样品的稳定性、均一性以及检测方法的精密度和准确度 。扫描电子显微镜（SEM）和光学显微镜等技术，也可用于对颗粒形态进行考察，作为粒径研究的重要辅助手段 。例如，某抗肿瘤长效注射剂，通过优化原料药的粒径和粒径分布，显著提高了药物的生物利用度和疗效 。对于药物自凝集类长效注射剂，如醋酸兰瑞肽注射液和注射用醋酸地加瑞克，与原料药本身的交联特性相关的质量参数，均应作为质量控制的重中之重 。以注射用醋酸地加瑞克为例，要精准控制肽类原料药醋酸地加瑞克的初级和次级结构、凝集状态；密切关注配伍药液各关键理化指标的控制，包括药物浓度、性状、复溶时间、光密度、黏度等；此外，还需深入开展凝胶动力学和释放度的相关研究。

（二）辅料相关质量控制

辅料在长效注射剂中并非配角，而是起着举足轻重的作用，它关乎药物的稳定性、释放特性以及安全性 。在选择辅料时，安全性是首要考量因素，辅料必须无毒、无刺激性，且不会与原料药发生不良反应 。以聚山梨酯 80 为例，这是一种常用的表面活性剂，在某些长效注射剂中用于增加药物的溶解度和稳定性。但如果聚山梨酯 80 的质量不佳，含有杂质，可能会引发过敏反应等不良反应。

辅料的纯度和质量规格也需严格把控。不同厂家生产的辅料，其纯度和杂质含量可能存在差异，这可能会对长效注射剂的质量产生显著影响 。比如，在制备某长效微球注射剂时，使用的 PLGA 辅料若纯度不达标，可能导致微球的粒径分布不均，药物释放不稳定。

辅料的用量同样关键，应在保证制剂质量和性能的前提下，尽量减少辅料的使用量 。过多的辅料不仅可能增加成本，还可能引入潜在的风险 。例如，在某长效注射剂中，原本使用的某种辅料用量较大，后来通过优化配方，减少了该辅料的用量，不仅降低了成本，还提高了产品的安全性。

此外，辅料与原料药之间的相互作用也需要深入研究。某些辅料可能会与原料药形成复合物，影响药物的释放和吸收 。在研发过程中，需要通过实验研究，如相溶解度法、红外光谱法等，深入了解辅料与原料药之间的相互作用机制，确保辅料的选择和使用不会对药物的疗效产生负面影响。

（三）释放度控制

释放度是长效注射剂质量控制的关键指标，它直接反映了药物在体内的释放情况，关乎药物的疗效和安全性 。在进行释放度试验之前，必须充分证明药物在介质中的稳定性，以确保溶出度结果的准确性和可靠性 。这就需要对药物在不同介质中的稳定性进行全面研究，包括在不同 pH 值的缓冲液、不同离子强度的溶液以及含有表面活性剂的溶液中的稳定性 。例如，某难溶性药物制成的长效注射剂，在进行释放度试验时，发现药物在酸性介质中不稳定，容易发生降解。为了解决这一问题，通过添加适量的抗氧剂和缓冲剂，提高了药物在酸性介质中的稳定性，从而保证了释放度试验的顺利进行。

释放度试验的方法应根据长效注射剂的剂型和特点进行合理选择 。对于微球、纳米粒等剂型，常用的释放度试验方法包括透析法、桨法、转篮法等 。透析法能够较好地模拟药物在体内的扩散过程，适用于研究药物从载体中的释放行为 。桨法和转篮法则适用于药物在溶液中的释放研究 。在进行释放度试验时，还需要合理设置试验条件，如介质的种类、温度、转速等 。例如，某治疗糖尿病的长效注射剂，采用透析法进行释放度试验，选择 pH 7.4 的磷酸盐缓冲液作为释放介质，温度控制在 37℃，转速设置为 50 rpm，能够较好地模拟药物在体内的释放情况。

释放度试验的时间点设置也至关重要，应根据药物的释放特性和预期的临床使用情况进行合理设计 。一般来说，需要在多个时间点进行取样检测，以获得完整的药物释放曲线 。例如，对于一个预期在体内持续释放一周的长效注射剂，可能需要在 0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、8 小时、12 小时、24 小时、48 小时、72 小时、96 小时、120 小时、144 小时等时间点进行取样检测，从而全面了解药物的释放规律 。通过对释放度数据的分析，可以评估药物的释放特性是否符合预期，为产品的质量控制和临床应用提供有力依据。

七、已上市的长效注射剂汇总

为了更直观地了解长效注射剂的应用情况，下面以表格形式呈现部分已上市的长效注射剂，包括药品名称、适用疾病、给药频率等信息。

八、结语：拥抱LAI的药学新时代

展望未来，长效注射剂的发展前景一片光明，有望在更多疾病领域实现重大突破。在慢性病治疗方面，如糖尿病、高血压等，长效注射剂将进一步优化治疗方案，提高患者的生活质量。想象一下，糖尿病患者不再需要每天多次注射胰岛素，只需每隔一段时间接受一次长效注射，就能稳定控制血糖水平，这将极大地改善他们的生活便利性和治疗体验。

在肿瘤治疗领域，长效注射剂也可能发挥重要作用。通过持续释放抗癌药物，能够更有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散，为癌症患者带来新的希望。

随着科技的不断进步，长效注射剂的技术也将持续创新。新型的药物递送系统将不断涌现，使药物的释放更加精准、可控，进一步提高治疗效果，减少副作用 。同时，随着对疾病机制的深入研究，将会有更多针对特定靶点的长效注射剂问世，实现个性化治疗，为患者提供更精准、更有效的治疗方案 。

长效注射剂作为现代医学的重要创新成果，正以其独特的优势，为患者的健康保驾护航，引领医疗领域迈向更加高效、便捷的未来。