注射用两性霉素B脂质体，第二家获批入局
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2025-01-15 07:35
上海
本公众号的所有原创文章，禁止转载至其他平台，违者必究。2025年01月08日，济民可信集团旗下子公司江西艾施特制药有限公司开发的注射用两性霉素B脂质体获批上市，该品种是国内第二家批准上市并视同通过一致性评价的仿制药，主要用于治疗侵袭性真菌感染。![]()
侵袭性真菌病（IFD）在血液恶性肿瘤患者中具有较高的发病率和病死率，其主要病原菌为曲霉和念珠菌，是当今世界各地医院和健康管理系统日益关注的卫生问题，全球范围内总体死亡率超过50%，据粗略估计每年导致约150万人死亡。这类疾病住院时间长，需要频繁检测和长期治疗，给患者的治疗和康复以及经济带来极大的负担。
目前认为两性霉素B（AMB）是临床抗真菌治疗领域的“金标准”，通过与敏感真菌细胞膜上的甾醇成分麦角甾醇结合而起作用。它形成跨膜通道导致细胞通透性改变，一价离子（Na+、K+、H+、Cl-）通过该通道泄漏出细胞，导致细胞死亡。两性霉素B虽然对真菌细胞膜的麦角甾醇成分有较高的亲和力，但它也可以与哺乳动物细胞的胆固醇成分结合而产生细胞毒性。两性霉素B已被证明可以穿透敏感真菌的胞外和胞内组分的细胞壁。两性霉素B诱导肾毒性的机制尚未明确，可能由多种机制同时导致。研究发现，两性霉素B静脉给药后会迅速与血浆脂蛋白中的高密度脂蛋白（HDL）结合，继而与低密度脂蛋白（LDL）结合。而肾小管上皮细胞表面存在着丰富的LDL受体，使得两性霉素B迅速到达至肾远端小管上皮细胞处，并与其细胞膜中的胆固醇结合，产生跨膜孔洞，导致胞内物质外流，直接损伤肾小管上皮细胞，产生肾毒性。另外，两性霉素B会增加肾脏血管收缩张力，使得患者出现肾脏灌注减少和肾小球滤过率下降，临床上可通过触发内皮的心房钠尿肽和一氧化氮的释放诱导血管舒张，从而有效预防临床肾毒性。随着现代制剂学和生物材料的快速发展，目前已有特殊制剂技术改善两性霉素B脂质体的毒副作用，使高发的肾毒性和输注反应不再限制其临床应用，并成为治疗侵袭性真菌病（IFD）的重要手段。两性霉素B现有品种有阴道泡腾片、普通针剂（两性霉素B去氧胆酸盐）和三种脂质剂型。三种脂质剂型分别是两性霉素B脂质体Ambisome（Liposomal Amphotericin B，LAmB）、两性霉素B脂质复合物Abelcet（Amphotericin B Lipid Complex，ABLC）、两性霉素B胆固醇硫酸酯Amphotec（Amphotericin B Colloidal Dispersion，ABCD）。两性霉素B脂质体是由美国NeXstar公司研制并于1990年在欧洲获批上市的全球首个脂质体制剂，现已被Gilead公司并购；两性霉素B脂质复合物为Elan公司开发并于1995年在欧美上市的产品，由两性霉素B与两种磷脂以1:1的药脂摩尔比复合而成，电镜显示为带状结构；两性霉素B胆固醇硫酸酯为Alza公司开发的注射用冻干粉，分别于1994年和1996年在欧洲和美国上市，实际为两性霉素B与硫酸胆固醇按照1:1的复合物，复溶后电镜显示为盘片状结构。![]()
国外上市产品以Ambisome为主，Abelcet无销售数据更新，而Amphotec现已撤市。Ambisome已于2023年02月14日获批进口，但目前国内尚未有仿制药获批上市。国内注射用两性霉素B脂质体由上海上药新亚药业有限公司于2003年率先上市，商品名为锋克松。该产品规格为10mg，是淡黄色或黄色块状物，处方含有氢氧化钠、去氧胆酸钠、磷酸二氢钠、卵磷脂、蔗糖、无水乙醇、注射用水。其胆固醇成分可增强药物的稳定性，使两性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的含量，降低与人体细胞膜中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，从而发挥两性霉素B的最大杀菌能力。根据处方可知，该产品中仍含有大量的表面活性剂去氧胆酸钠，具有一定的溶血毒性，在临床使用过程中存在较大的安全隐患，限制了其在临床上的推广应用。该产品用注射用水稀释溶解并振荡摇匀后加至500ml 的5%葡萄糖内静脉滴注，滴速不得过30滴/分，静脉输液瓶应进行遮光处理以避免药效降低；滴注前后均应用等渗葡萄糖液静滴，以避免药液滴至血管外和防止发生静脉炎；治疗期间定期随访血、尿常规、肝、肾功能、血钾和心电图；不可用生理盐水溶解，滴注液应新鲜配制，滴注速度宜缓慢，每剂滴注时间至少6小时；应从小剂量开始，如可耐受毒副反应，逐渐增加至所需量；为减少输液相关不良反应，给药前可给解热镇痛药和抗组胺药，如吲哚美辛和异丙嗪等，也可考虑同时给予琥珀酸氢化可的松25～50mg或地塞米松2～5mg一同静脉滴注，但应注意皮质激素可使感染扩散；肾功能轻中度损害者可用，重度肾功能损害者应慎用，肝功能损害不可用；不可肌肉注射。该产品以低硼硅玻璃管制注射瓶包装，遮光密闭2~10℃保存，效期为24个月。在原研未进口之前，没有其他产品与其形成竞争，但该产品并未取得较大的市场反响（也有说是由于其生产工艺对技术、设备的要求极高，其产能远不能满足市场需求），年销售额未突破1亿，2016~2023年累计销售额5.89亿元，且在近几年有下降趋势，随着原研进口，其原本就很小的市场将被进一步挤压。注射用两性霉素B脂质体Ambisome于1990年在欧洲获批上市，1997年在美国获批上市，目前的持有人是Gilead公司，2023年进入国内市场。该产品适用于成人和1个月至18岁的儿童治疗敏感真菌引起的系统性真菌感染，如隐球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、毛霉菌病，也用于治疗美洲粘膜皮肤利什曼病；治疗不明原因发热且高度提示存在系统性真菌感染的中性粒细胞减少症患者；是免疫功能正常的成人和儿童内脏利什曼病患者的主要治疗药物。目前的挂网价是590元/支，2023年尚未放量销售额，销售额仅有319.33万元。该产品规格为50mg，为黄色或淡黄色冻干粉饼或粉末，复溶后呈半透明黄色分散液，无明显污染或团聚体。处方含有氢化大豆磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰甘油钠、DL-a-生育酚、蔗糖、六水合琥珀酸一钠、盐酸、氢氧化钠。注射用两性霉素B脂质体是由氢化大豆磷脂酰胆碱、胆固醇和二硬脂酰磷脂酰甘油组成的球形单层脂质体，将两性霉素B分子牢固地包裹在脂质体结构中。当两性霉素B脂质体进入体内后，脂质体优先在富含网状内皮细胞的器官中分布，两性霉素B被包载于脂质体中，由于脂质体粒径的大小不存在肾小球滤过和肾消除，避免了两性霉素B与远端小管细胞的相互作用，并降低使用普通两性霉素B时观察到的肾毒性；此外，两性霉素B肾毒性的发生是其分子与低密度脂蛋白（LDL）结合后导致，而两性霉素B脂质体更倾向与高密度脂蛋白（HDL）受体优先结合，因此与LDL结合比例大大降低。![]()
该产品静脉输注时长为30~60分钟，推荐输注浓度为0.20~2.00mg/ml。该产品必须用不含杀菌剂的无菌注射用水复溶，仅能使用浓度为5%、10%或20%的输注用葡萄糖溶液进行稀释和冲洗输液管；与生理盐水不相容，不可使用生理盐水进行复溶或稀释，也不要使用已经输注过盐水的静脉输液导管进行给药；不得与其他药物或电解质混合；复溶的溶液、稀释溶液中均不含有防腐剂或杀菌剂，所以配制药液时必须始终严格无菌操作。复溶时每瓶加入12ml无菌注射用水以配制浓度为4mg/ml两性霉素B浓溶液；加入无菌注射用水后立即充分震摇小瓶30秒使该产品完全分散，复溶浓溶液为半透明黄色分散液；稀释时使用产品中随附5μm孔径的一次性使用配药用过滤器；静脉输注时所用在线过滤器平均孔径不得小于1.0μm；复溶稀释后若不能立即使用，在无菌环境操作下于2~8℃保存不超过24小时。该产品以中硼硅玻璃管制注射剂瓶包装，密闭保存在25℃，效期为36个月。原研已获批进入国内，此前石药欧意通过一致性评价成为国内首仿。有多家企业的上市申请未获批准。![]()
该品种相较于其他几款脂质体难度更大，仅次于多囊脂质体的复乳法复杂工艺。在生产过程中，需要先采用喷雾干燥将溶解于二氯甲烷和甲醇混合溶剂中的原料药和磷脂形成均匀干燥粉末，粉末经水化后再以高压均质机进行粒径控制，经过滤除菌进行无菌控制，灌装后再冷冻干燥。生产过程中需要多种特殊设备，原料药的强毒性要求有隔离防护，有机溶剂的使用需要防爆措施，工艺参数需要严格控制。国内两性霉素B的总体市场不足5亿，其中注射用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物的市场表现最为亮眼，在石药的强劲销售能力下，2024年半年销售额超过2亿。![]()
