脂质体技术：纳米“药船”如何攻克药物递送难题

1961 年，英国学者 Alec D. Bangham 和 R. W. Horne 在电子显微镜下观察到磷脂分散在水中时会自发形成多层囊泡结构，脂质体的神秘面纱就此被揭开。这些囊泡由磷脂双分子层构成，每层双分子层之间以及囊泡中央都被水相隔开，就像一个个微小的 “泡泡”，而这便是脂质体的雏形。

最初，脂质体的发现只是一个基础科学领域的成果，并未引起太多关注。但科学家们敏锐地察觉到它独特结构背后的巨大潜力。到了 1971 年，英国莱门等人率先将脂质体用于药物载体，开启了脂质体在药物递送领域的探索之旅。

随着时间的推移，脂质体的研究不断深入。科学家们发现，脂质体的磷脂双分子层与人体细胞膜结构相似，这使得脂质体具有良好的生物相容性和生物可降解性，能安全有效地包裹和递送药物。从最初简单地包裹药物，到后来通过各种技术手段对脂质体进行修饰和改造，使其具备更精准的靶向性、更长的循环时间以及更好的稳定性，脂质体在药物递送领域的地位愈发重要。20 世纪 90 年代，首个基于脂质体的药物 Doxil（阿霉素脂质体）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，这一里程碑事件标志着脂质体从实验室研究成功迈向临床应用，为众多患者带来了新的希望。此后，脂质体技术发展迅猛，越来越多的脂质体药物进入临床试验阶段并成功上市，在肿瘤治疗、感染性疾病治疗、基因治疗等多个领域发挥着关键作用。如今，脂质体已成为药物递送领域的研究热点之一，不断推动着医药行业的创新与发展。 

二、解密脂质体的神奇结构

脂质体的结构就如同一个精心设计的微观 “包裹”，核心是由磷脂双分子层构成。磷脂分子好似一个个 “小卫士”，它们有着独特的结构，一端是亲水的头部，另一端是疏水的尾部。当众多磷脂分子在水中相聚时，就如同商量好了一样，亲水的头部纷纷朝向水相，而疏水的尾部则相互靠拢，躲避着水，这样就自发形成了稳定的双分子层结构。

正是这种独特的结构，赋予了脂质体强大的包裹药物的能力。它就像一个多功能的 “小仓库”，能根据药物的特性进行巧妙装载。对于水溶性药物，脂质体将其稳稳地包裹在由磷脂双分子层围成的内部水相中，就如同把珍贵的宝物放置在一个安全的水中央密室 ；而对于脂溶性药物，它们则被镶嵌在磷脂双分子层的疏水区域内，如同隐藏在 “墙壁” 之中。这种对不同性质药物的精准装载方式，使得脂质体能够有效地包裹各种类型的药物，为后续的药物递送工作奠定了坚实基础。

根据脂质体结构，脂质体一般可分为单层脂质体结构、多层脂质体结构（同囊心）和多囊脂质体结构（不同囊心）。

三、脂质体在药物递送中的关键作用

（一）提升药物稳定性

在药物的体内旅程中，诸多因素如同 “拦路虎”，威胁着药物的稳定性。胃酸的强酸性环境、各种酶的 “攻击”，都可能使药物在发挥作用前就被分解或失活。而脂质体则宛如一位忠诚的 “护卫”，为药物提供了坚实的保护。

以胰岛素为例，这是糖尿病患者维持血糖稳定的关键药物。但胰岛素在胃肠道中极易被酶降解，口服给药效果不佳，通常需要注射使用，给患者带来诸多不便。脂质体的出现为胰岛素的递送带来了新的希望。将胰岛素包裹在脂质体内部，脂质体的磷脂双分子层能够有效阻挡胃肠道中酶的作用，使胰岛素在到达靶细胞前保持稳定。临床研究表明，使用脂质体包裹的胰岛素，在体内的有效作用时间明显延长，减少了患者的给药频率，提高了患者的生活质量。

还有一些核酸药物，如小干扰 RNA（siRNA），它们在体内极易被核酸酶降解。通过脂质体的包裹，siRNA 能够免受核酸酶的破坏，顺利到达靶细胞，发挥其基因沉默的作用。在针对某些遗传性疾病的研究中，脂质体包裹的 siRNA 药物展现出了良好的治疗潜力，为攻克这些疑难病症带来了曙光。

（二）增强药物靶向性

在疾病治疗中，精准打击至关重要。脂质体就像拥有 “导航系统” 的智能快递员，能够将药物精准地递送至目标组织或细胞，实现高效治疗。其靶向性主要通过被动靶向和主动靶向两种策略来实现。

被动靶向利用肿瘤组织或炎症部位血管的特殊性来发挥作用。这些部位的血管通透性增加，且淋巴回流不畅，使得脂质体能够更容易地从血管中渗出并在这些部位聚集，这一现象被称为增强渗透与滞留效应（EPR)。例如，在肿瘤治疗中，阿霉素脂质体能够借助 EPR 效应，被动地在肿瘤组织中富集，提高肿瘤部位的药物浓度，从而增强对肿瘤细胞的杀伤作用，同时减少对正常组织的损伤。临床研究显示，阿霉素脂质体在治疗乳腺癌、卵巢癌等多种肿瘤时，相较于传统阿霉素，能够显著提高肿瘤组织中的药物浓度，降低心脏毒性等副作用，提高患者的治疗效果和生活质量。

主动靶向则是给脂质体装上了 “精确制导武器”。通过在脂质体表面修饰特异性的配体，如抗体、多肽、叶酸等，使其能够与靶细胞表面的特定受体特异性结合，从而实现对靶细胞的主动识别和靶向递送。以靶向乳腺癌细胞的脂质体为例，研究人员在脂质体表面连接了针对乳腺癌细胞表面过度表达的人表皮生长因子受体 2（HER2）的抗体。这种载药脂质体能够特异性地识别并结合 HER2 阳性的乳腺癌细胞，将药物精准地递送至癌细胞内，提高药物的疗效，减少对正常细胞的影响。临床前研究和部分临床试验结果表明，这种主动靶向的脂质体药物在乳腺癌治疗中展现出了良好的应用前景，为乳腺癌患者带来了更精准、有效的治疗选择。

（三）降低药物毒副作用

传统药物在治疗疾病的同时，常常会对正常组织和细胞造成损害，带来一系列毒副作用，就像一把 “双刃剑”。而脂质体凭借其独特的优势，能够巧妙地减少药物对正常组织的损害，提高药物治疗的安全性和耐受性。

比如，在治疗真菌感染时，两性霉素 B 是一种常用的药物，但它具有严重的肾毒性，限制了其临床应用。将两性霉素 B 包裹在脂质体中后，脂质体能够改变药物在体内的分布，使其更多地聚集在感染部位，减少在肾脏等正常组织中的分布。临床研究表明，使用两性霉素 B 脂质体后，肾毒性明显降低，患者对药物的耐受性显著提高，同时不影响其抗真菌的疗效，为真菌感染患者提供了更安全有效的治疗方案。

在肿瘤化疗中，许多化疗药物如紫杉醇、阿霉素等，会对骨髓、胃肠道等正常组织产生严重的毒副作用，导致患者出现白细胞减少、恶心、呕吐等不良反应，影响患者的生活质量和后续治疗。脂质体通过将药物包裹起来，减少了药物与正常组织的直接接触，同时利用其靶向性，使药物更精准地作用于肿瘤组织，从而降低了药物对正常组织的毒副作用。临床实践证明，脂质体包裹的化疗药物在提高肿瘤治疗效果的同时，能够显著减轻患者的不良反应，提高患者对化疗的依从性和耐受性。

四、实战案例见证脂质体实力

（一）多柔比星脂质体 —— 肿瘤治疗的有力武器

多柔比星作为一种广泛应用的传统抗肿瘤药物，就像一把 “双刃剑”，在杀伤肿瘤细胞方面确实有着显著的疗效，但其自身存在的局限性也不容忽视。它的水溶性较差，这就好比一个在水中难以 “畅游” 的战士，难以在体内稳定地循环，到达需要它发挥作用的地方。更棘手的是，它具有很强的心脏毒性，在攻击肿瘤的同时，可能会对心脏这个人体的 “发动机” 造成严重的损害 ，就像在战斗中不小心 “误伤到了友军”。

脂质体剂型的出现，为多柔比星带来了新的转机。脂质体良好的增溶性，如同给多柔比星穿上了一件能在水中自由穿梭的 “潜水服”，让它能够更好地在体内循环。同时，脂质体潜在的缓释或靶向特性，使得多柔比星能够更精准地作用于肿瘤组织，减少对正常组织的伤害，尤其是降低了对心脏的毒性。临床研究表明，多柔比星脂质体在体内的药代动力学特性得到了显著改善，药物能够更持久、稳定地在体内发挥作用。

在市场上，多柔比星脂质体产品备受关注。在国内，浙江海正药业、上海复旦张江生物医药、浙江智达药业、常州金远药业、石药集团欧意药业等 5 家制药企业获批生产盐酸多柔比星脂质体 。其中，上海复旦张江的 “里葆多” 于 2008 年率先获批，成为国内首仿；石药欧意的 “多美素” 和常州金远的 “立幸” 也分别在 2011 年和 2012 年成功上市。这些产品在肿瘤治疗市场中表现出色，2021 年盐酸多柔比星脂质体注射液医院市场的销售额更是超过 50 亿元，充分显示了其在肿瘤治疗领域的重要地位和广阔市场前景。

（二）卡巴他赛前药脂质体——突破药物递送困境

卡巴他赛作为一种新的紫杉烷类衍生物，在克服紫杉醇耐药性方面展现出了独特的优势，为肿瘤患者带来了新的希望。然而，它的原剂型存在着诸多问题，犹如前行道路上的重重阻碍。卡巴他赛水溶性差，这使得它在体内的溶解和运输面临困难，就像一辆在泥泞道路上行驶的汽车，难以顺畅前行。为了助溶，需要添加表面活性剂（如吐温 80）并配合 13% 的乙醇水溶液，但这又会在体内引发一定的过敏反应及其他生理毒性，给患者带来额外的痛苦。此外，卡巴他赛本身还具有较强的系统毒性，如骨髓抑制，其最大耐受剂量（MTD）仅为 25mg/m²，远低于同族药物紫杉醇（175mg/m²）及多西紫杉醇（60 - 100mg/m²）的最大耐受剂量，这极大地限制了它的临床应用。

为了突破这些困境，王杭祥、韩卫东课题组开展了深入研究。他们开发的前药脂质体新技术，宛如一把 “钥匙”，成功打开了药物递送的新大门。课题组先将卡巴他赛偶联多不饱和脂肪酸 DHA（二十二碳六烯酸）合成 DHA-卡巴他赛前药，再利用脂质体技术进行递送。通过这种方式制备的前药脂质体，粒径约为 130nm，稳定性良好。

在体外实验中，该脂质体能够实现有效成分的缓释效果，就像一个缓慢释放药物的 “小仓库”，避免了药物的 “突释” 现象。而在肿瘤细胞内酯酶的作用下，又能高效释放具有生物活性的卡巴他赛，精准地对肿瘤细胞发起攻击。体内组织分布实验表明，它具有出色的肿瘤靶向性，能够有效地在肿瘤部位蓄积，大大降低了对其他正常器官的毒性。药代动力学分析显示，与卡巴他赛临床注射液相比，该技术显著延长了卡巴他赛在体内的半衰期和血药浓度。在前列腺癌细胞（DU145）来源的移植瘤小鼠模型上，15mg/kg 的前药脂质体能在对小鼠体重无影响的前提下，将 7 只小鼠中的 5 只鼠的肿瘤完全消除，而 8mg/kg 的卡巴他赛临床注射液不仅无法消除肿瘤，还会使小鼠体重降低约 20% 。这些实验数据和研究成果充分证明，卡巴他赛前药脂质体显著改善了药物的递送和治疗效果，为肿瘤治疗带来了新的希望。

（三）RNA 脂质体药物

在基因治疗领域，RNA 药物的潜力巨大，但如何将它们安全有效地递送至靶细胞一直是个难题。脂质体再次发挥了关键作用。以 mRNA 疫苗为例，如新冠 mRNA 疫苗，脂质体能够将 mRNA 包裹其中，保护其免受核酸酶的降解。同时，脂质体可以与细胞表面发生相互作用，通过内吞等方式进入细胞，从而将 mRNA 成功递送至细胞内，启动蛋白质的合成，激发人体的免疫反应。研究显示，使用脂质体递送的 mRNA 疫苗，在体内能够高效表达抗原，诱导产生强烈的免疫应答，为预防和控制传染病提供了有力的武器。

（四）其他脂质体药物

除了上述药物，还有许多脂质体药物在不同领域发挥着重要作用。例如，两性霉素 B 脂质体在治疗真菌感染方面具有独特优势。两性霉素 B 是治疗严重真菌感染的一线药物，但传统剂型的肾毒性较高。脂质体剂型改变了药物在体内的分布，使其更多地聚集在感染部位，减少了在肾脏中的分布，从而降低了肾毒性。临床研究表明，使用两性霉素 B 脂质体治疗真菌感染，患者的耐受性更好，治疗效果更显著。再如，布比卡因脂质体注射液可用于术后镇痛，能够延长药物的作用时间，减少患者的给药次数，提高患者的术后舒适。应用脂质体技术的药物还有很多，比如阿糖胞苷脂质体（Depocyt）、布比卡因脂质体（Exparel）、柔红霉素脂质体（DaunoXome）、紫杉醇脂质体（力扑素）、顺铂脂质体（Lipoplatin）、米托蒽醌脂质体（Novantrone）等等。

五、脂质体剂型面临的挑战与未来展望

脂质体剂型虽前景光明，但在发展过程中仍面临诸多挑战 。在大规模生产方面，脂质体的制备工艺较为复杂，要实现均一、稳定且高质量的大规模生产并非易事。不同制备方法各有优劣，如薄膜水化法、逆相蒸发法、乙醇注入法等，每种方法在控制脂质体粒径、形态、包封率等方面都存在一定难度，且难以保证批次间的一致性，这给工业化生产带来了巨大挑战。

脂质体的稳定性也是一个关键问题。在储存和运输过程中，脂质体易发生聚集、融合或降解，导致药物泄露，影响药效和安全性。一些水溶性药物在脂质体中的包封率较低，容易渗漏出来，降低药物的疗效。为解决这些问题，科研人员尝试采用各种方法，如对脂质体进行修饰，使用大豆甾醇等强化材料修饰脂质膜，以改善包封率和稳定性；采用膜修饰方法使膜带电子或制成膜聚合脂质体，来解决脂质体易于聚集和融合的问题，但这些方法仍需进一步优化和完善。

成本控制也是脂质体剂型面临的一大难题。脂质体的制备需要使用高质量的磷脂等原材料，这些原材料价格较高，增加了生产成本。此外，复杂的制备工艺和严格的质量控制要求，也使得脂质体药物的生产费用居高不下，限制了其更广泛的应用。

尽管挑战重重，但脂质体在药物递送领域的未来依然充满希望 。新型脂质体材料的研发正在不断推进，如聚合物 - 脂质体复合物、多功能脂质体、光响应脂质体等新型脂质体相继出现。聚合物 - 脂质体复合物具有更高的药物负载能力、更强的稳定性和更好的生物相容性；多功能脂质体可将多种功能单元集成到同一载体中，实现多重靶向和多功能作用；光响应脂质体则能通过光的作用控制药物的释放，提高药物的控制能力和靶向性。这些新型脂质体材料有望为药物递送带来更多突破，提升治疗效果。

脂质体还可与其他技术联合应用，发挥更大的优势。与纳米技术结合，可制备出粒径更小、性能更优的纳米脂质体，增强药物的穿透性和靶向性；与基因治疗技术相结合，能够更有效地将基因药物递送至靶细胞，为遗传性疾病等疑难病症的治疗提供新的解决方案；与成像技术联合，可实现药物递送过程的实时监测，提高治疗的精准性和安全性。相信在科研人员的不懈努力下，脂质体剂型将不断克服面临的挑战，在药物递送领域取得更加辉煌的成就，为人类健康事业做出更大的贡献。让我们共同期待脂质体技术在未来绽放出更加绚烂的光彩，为更多患者带来福音 。