两性霉素B制剂改良史：从“双刃剑”到抗真菌“利器”的逆袭之路（脂质体和脂质复合物）

一、引言

在抗真菌药物的大家庭里，两性霉素B堪称一位 “老将”，自 1958 年上市以来，一直守护着人类对抗深部真菌感染的防线。它就像一把锋利的宝剑，能精准地直击真菌的要害，对新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌等多种真菌都有强大的抑制作用，在治疗真菌性肺炎、心内膜炎、脑膜炎等严重感染时，常常发挥着关键作用。

但这位 “老将” 也有着自己的 “短板”。传统的两性霉素B制剂就像一把双刃剑，在杀敌的同时，也会对人体产生较大的伤害，尤其是严重的肾毒性，以及寒战、高热、低钾血症等不良反应，这让医生在使用时常常有所顾虑，也给患者带来了不少痛苦。为了让这把 “宝剑” 变得更加锋利且安全，科学家们踏上了漫长而艰辛的制剂改良之路。

二、初识两性霉素 B

时间回溯到1955年，两性霉素B在委内瑞拉奥里诺科河谷的结节链霉菌发酵产物中被发现，如同在黑暗中寻得了一丝曙光。它是一种七烯化合物，拥有极为广泛的抗真菌谱，就像一个强大的 “真菌猎手”，能精准地识别并对抗多种深部真菌感染相关真菌。

在当时，深部真菌感染犹如笼罩在患者头顶的一片阴霾，严重威胁着患者的生命健康。许多患者在病痛的折磨下，身体和精神都承受着巨大的痛苦。而两性霉素B的出现，为医生提供了有力的治疗武器，为患者带来了生的希望。它能够与敏感真菌细胞膜上的固醇相结合，如同给真菌细胞膜打开了一个个 “小孔”，导致细胞膜的通透性受到损伤，细胞内的重要物质如核苷酸、钾离子、氨基酸等不断外漏，从而破坏细胞的正常生长代谢，有效抑制真菌的生长繁殖。正因如此，两性霉素B迅速成为治疗隐球菌病、组织胞浆菌病和全身念珠菌病等深部真菌感染的首选药物，在临床上发挥着不可替代的重要作用。

三、传统剂型的困境

然而，在临床应用中，传统的两性霉素B脱氧胆酸盐制剂暴露出了诸多问题。它的水溶性极差，如同难以溶解的 “顽石”，给制剂的制备带来了极大的挑战。为了让它能够顺利进入人体发挥作用，不得不借助增溶剂，而这却引发了一系列严重的不良反应。

肾毒性堪称传统两性霉素B制剂最为突出的问题。它就像一个隐藏在暗处的 “杀手”，悄无声息地对患者的肾脏发起攻击。据相关研究统计，超过 80% 的患者在使用传统两性霉素B制剂治疗过程中，会出现不同程度的肾功能损害。轻者可能表现为血肌酐水平的升高，而重者则可能导致急性肾衰竭，需要依靠透析来维持生命。这不仅极大地增加了患者的痛苦和医疗负担，还可能影响到后续的治疗进程。

输液反应也是传统剂型的一大 “痛点”。许多患者在静脉滴注两性霉素B时，仿佛经历了一场 “噩梦”。寒战、高热、头痛、恶心、呕吐等症状接踵而至，有的患者甚至会出现血压下降、呼吸困难等严重的过敏反应。这些输液反应不仅让患者在治疗过程中备受折磨，还可能迫使医生不得不中断治疗，调整用药方案，从而影响治疗效果。此外，传统两性霉素B制剂还可能导致低钾血症、贫血、血栓性静脉炎等不良反应，对患者的身体健康造成了多方面的威胁。这些严重的毒副作用，就像一道道 “枷锁”，限制了两性霉素B的广泛应用，也让医生和患者在面对深部真菌感染时，常常陷入两难的境地。

四、制剂改良的探索之路

（一）脂质体的诞生

为了克服传统两性霉素B制剂的弊端，科学家们不断探索创新，将目光聚焦到了脂质体技术上。脂质体，这一神奇的药物载体，犹如为两性霉素 B 披上了一层 “隐形的保护衣”。它主要由磷脂双分子层组成，内部形成水性核心，两性霉素B被巧妙地包裹其中。

1990 年，美国 Nexstar 公司成功研发出两性霉素B纳米脂质体制剂——安必速（AmBisome） ，并于 1991 年首先在英国和爱尔兰上市。这款药物一经推出，便引起了广泛关注。它就像一把钥匙，为解决两性霉素 B 的毒副作用问题开启了新的大门。脂质体的存在改变了两性霉素 B 在体内的分布，使其更容易被网状内皮系统丰富的组织，如肝、脾等摄取，从而减少了药物在肾脏中的分布，大大降低了肾毒性。

从作用机制来看，脂质体中的两性霉素B与真菌细胞膜上的麦角固醇具有更强的亲和力，能够更精准地作用于真菌，如同精准制导的导弹，直击目标。而对哺乳动物细胞膜上的胆固醇亲和力降低，减少了对人体正常细胞的损伤。临床研究表明，使用两性霉素B脂质体的患者，肾毒性的发生率显著降低，输液反应等不良反应也明显减轻，患者的耐受性得到了极大提高。这不仅让患者在治疗过程中减少了痛苦，也为医生更有效地使用两性霉素B治疗深部真菌感染提供了有力支持。

（二）其他剂型的创新

除了脂质体，科学家们还研发出了多种新型两性霉素 B 制剂 ，展现出了制剂改良的多样性，为患者带来了更多的希望。

两性霉素 B 磷脂复合物便是其中之一，它是由两性霉素 B 与磷脂通过特定的相互作用形成的。这种复合物改变了两性霉素 B 的物理化学性质，使其在体内的溶解性和稳定性得到提高。与传统剂型相比，两性霉素 B 磷脂复合物能够更有效地被吸收和利用，并且在一定程度上降低了毒副作用。它就像是对两性霉素 B 进行了一次 “升级改造”，让药物能够更好地发挥作用。

还有两性霉素 B 胆固醇复合物，以两性霉素 B 胆固醇硫酸酯复合物（ABCD）为例，它是两性霉素 B 与胆固醇硫酸酯按 1:1 摩尔比制备而成。这种剂型同样具有独特的优势，其稳定性良好，能被肝脏迅速吸收并储存，随后以低浓度持续性释放入血。在机体代谢过程中，它呈现出平稳且连续的趋势，便于临床医生对使用剂量进行精准把控，从而维持有效的血药浓度，提高治疗效果。在临床应用中，ABCD 对于治疗各类真菌病表现出了良好的疗效，为患者的治疗提供了新的选择。这些新型制剂如同璀璨的星辰，在抗真菌治疗的领域中熠熠生辉，不断推动着两性霉素 B 制剂的发展与进步，为患者带来更多生的希望。

五、已上市制剂大盘点

经过不懈努力，多款改良后的两性霉素B制剂成功上市，为患者带来了新的希望，显著改变了深部真菌感染的治疗格局。下面，让我们一起来认识这些 “抗真菌卫士”。

（一）AmBisome（安必速）

1990 年，AmBisome 在欧洲率先上市，如同在黑暗中点亮了一盏明灯，随后于 1997 年登陆美国市场，开启了其在全球广泛应用的征程。它由美国 Nexstar 公司精心研制，后被 Gilead 公司并购。

这款制剂采用了独特的脂质体结构，如同给两性霉素B穿上了一层隐形的 “防护服”。它是真正的单双层脂质体药物递送系统，由多个同心双层膜排列形成封闭的球形囊泡，经过微乳化后，两性霉素B稳稳地嵌入其中。在处方上，巧妙运用负电荷磷脂 DSPG 与两性霉素B结构中带正电荷的海藻糖胺相结合，如同精准的 “锁钥” 匹配，将药物牢牢稳定包载在磷脂双分子膜上。而胆固醇的加入，则与药物分子产生疏水作用，进一步稳固了整个结构。具体的处方比例为 HSPC:CHOL:DSPG:AmB = 2:1:0.8:0.4（摩尔比），这种精准的配比让产品粒径维持在 100nm 左右，保证了良好的稳定性和药效。

临床应用中，AmBisome 展现出了卓越的疗效。它能显著降低两性霉素 B 的肾毒性，就像给肾脏筑起了一道坚固的防线，大大减少了对肾脏的损伤。同时，输液反应等不良反应也明显减轻，患者在治疗过程中的耐受性大大提高，能够更加顺利地完成治疗

（二）Abelcet（两性霉素B脂质复合物）

1995 年，Abelcet 在欧美成功上市，为医生和患者提供了又一有力的抗真菌武器。它是由 Elan 公司研发的两性霉素B磷脂复合物混悬注射液，呈现出不透明的黄色液体状态 ，pH 值在 5 - 7 之间，每瓶 20ml 中含有 AmB 100mg。

从配方上看，Abelcet 有着独特的设计。它由两性霉素B与两种磷脂 DMPC 和 DMPG 以 1:1 的药脂摩尔比复合而成，形成了独特的带状结构，仿佛给两性霉素B打造了一条特殊的 “运输通道”。这两种磷脂的摩尔比为 7:3，每毫升溶液中含有 5.0mg 两性霉素B、3.4mg DMPC、1.5mg DMPG 以及 9.0mg 氯化钠。这种特殊的磷脂组合，使得药物在体内的稳定性大幅提高，能够更有效地发挥抗真菌作用。

在提高药物稳定性方面，Abelcet 表现出色。它能够减少药物在储存和运输过程中的降解，保证药物质量的稳定。同时，在进入人体后，其特殊的结构有助于药物更好地在体内分布和释放，从而提高了药物的疗效，为患者带来更好的治疗效果。

（三）Amphotec（安浮特克）

1994 年，Amphotec 在欧洲上市，1996 年于美国上市，进一步丰富了两性霉素B制剂的种类。它属于 Alza（现 Three river）公司的产品，为注射用冻干粉，规格按 AmB 计有 50mg、100mg 两种。

Amphotec 的配方优势在于其独特的复合结构。它是两性霉素B与胆固醇硫酸酯按 1:1 的摩尔比形成的复合物，复溶后在电镜下呈现出盘片状结构，就像一个个微小的 “盾牌”，守护着患者对抗真菌。胆固醇硫酸酯的加入，改变了两性霉素B的物理化学性质，使其在体内的溶解性、稳定性和靶向性都得到了优化。

在抗真菌治疗中，Amphotec 发挥着独特的价值。它能够更精准地作用于真菌细胞，提高药物的疗效。同时，相对传统剂型，其毒副作用有所降低，为患者提供了一种更安全有效的治疗选择，在深部真菌感染的治疗中发挥着重要作用。

六、制剂改良带来的临床变革

制剂的改良给临床治疗带来了诸多积极变革。传统两性霉素B制剂的肾毒性，让许多患者在治疗过程中肾脏功能受损，严重影响了后续的生活质量，甚至有些患者因无法承受肾毒性而不得不中断治疗。而新型的两性霉素B脂质体等制剂，大大降低了肾毒性 ，如同为患者的肾脏撑起了一把 “保护伞”。临床研究表明，使用两性霉素B脂质体的患者，肾功能损害的发生率显著降低，这使得患者能够更安全地接受足够疗程的治疗，提高了治愈率。

输液反应的减轻也让患者的治疗体验得到了极大改善。以往，患者在输注传统两性霉素B制剂时，常常要忍受寒战、高热等痛苦，这不仅增加了患者的身体负担，还会对患者的心理造成不良影响。如今，新型制剂的应用让这些不良反应明显减少，患者不再需要在治疗时遭受如此折磨，能够以相对轻松的状态接受治疗，这对于提高患者的治疗依从性有着重要意义。患者因治疗过程中的不适减少，生活质量也相应得到提高。他们能够更好地休息、进食，保持良好的精神状态，从而更有利于身体的恢复。

七、展望未来

展望未来，两性霉素B制剂的发展前景令人充满期待。随着科技的不断进步，我们有理由相信，会有更高效、低毒的两性霉素B剂型问世。比如，纳米技术的深入应用，或许能让两性霉素B的载体更加智能，精准地将药物递送至感染部位，进一步提高疗效并降低副作用。

在未来，两性霉素XB有望在抗真菌治疗领域持续发挥中流砥柱的作用。尤其是在面对日益严峻的耐药菌挑战时，它凭借独特的抗真菌机制，能够为患者提供可靠的治疗选择。我们期待，在科研人员的不懈努力下，两性霉素B制剂能够不断突破创新，为全球深受真菌感染困扰的患者带来更多治愈的希望，让这把对抗真菌的 “利刃”，在医学的舞台上继续闪耀光芒，为人类健康保驾护航 。