用于核酸递送的脂质纳米粒（LNPs）通常使用新型脂质作为功能赋形剂来调节核酸的生物分布、药代动力学、药效学和疗效。药品中使用的新型赋形剂受到严格的监管审查，通常需要与活性药物成分相当的数据包。尽管这些监管要求可能有助于确保患者安全，但它们也会造成经济和程序障碍，从而抑制创新并延误临床研究。尽管脂质赋形剂在LNP中具有独特的结构和功能作用，但具体的全球监管指导有限，这给LNP的开发增加了不确定性和风险。从这个角度来看，我们就制药公司在开发的每个阶段使用新型脂质赋形剂时面临的化学、制造和控制挑战提供了行业观点，并就如何简化和澄清开发和监管期望提出了共识建议。
为应对新冠肺炎大流行而开发的信使RNA（mRNA）疫苗提高了公众对使用脂质纳米颗粒（LNP）药物递送系统的认识和制药行业的兴趣。LNP是含有包裹在纳米颗粒中的脂质赋形剂中或与脂质赋形剂复合的药物的制剂，可用于细胞内药物输送4,5。通过在LNP中配制，药物在作为药品储存和体内给药后可以稳定并防止降解。LNP的组成、结构、给药方案和给药途径可用于调节药物的体内活性，包括其在特定细胞中的生物分布、细胞摄取和释放药物到细胞内环境的程度以及药物功能。在疫苗应用的背景下，LNP还可以作为佐剂来刺激先天免疫反应。LNP通常包括四类脂质赋形剂，它们将药物包裹或复合在纳米粒子中（表1和框1）：磷脂、甾醇、聚合物脂质和可电离脂质。随着该领域的不断发展和研究人员对新脂质的研究，这些类别可能会扩展或被修改以纳入新的结构。每种脂质赋形剂的作用取决于LNP的组成和结构，并且很难从中分离出来。这一特征与大多数其他赋形剂形成鲜明对比，后者可以独立研究。因此，关于脂质作为LNP中赋形剂的药典、监管和文献指导文件有限，各监管机构提出或接受的开发预期不一致或不完整。
如果根据监管机构的定义，赋形剂是新的，赞助商必须提供额外的数据来支持其预期用途。美国食品和药物管理局（US FDA）和欧洲药品管理局（EMA）提供了此类赋形剂的定义。支持使用新型赋形剂的数据收集可能需要与活性药物成分（API）的研究相当的时间和资源投资。这一要求可能会阻碍申请人开发用于药物制剂的赋形剂。本观点代表了IQ新型赋形剂工作组（或IQ-NEWG）目前对限制新型脂质在LNP中用作赋形剂的挑战的理解。基于这些挑战，我们提出了共识建议，以澄清和简化开发活动和监管途径，减少限制这些脂质赋形剂使用的障碍，并激励创新。本观点的范围包括LNP中使用的所有新型脂质赋形剂，无论治疗区域、给药途径或输送的有效载荷类别如何。鉴于本文的重点是新型脂质，非新型脂质也在现有指导文件和药典专著的背景下进行了讨论。本观点的重点是每个开发阶段（即研究、临床开发和商业化）的化学、制造和控制（CMC）考虑因素。
批准的LNP的脂质成分具有可比性（表1）——每种LNP都含有独特的聚合物脂质和可电离脂质（没有商业先例），以及相同的磷脂（DSPC）和甾醇（胆固醇）（有商业先例）。尽管存在这种相似性，但美国食品药品监督管理局接受了不同的脂质分类。在Comirnaty和Onpattro中，申请人将所有四种脂质指定为赋形剂，申请人将聚合物脂质和可电离脂质指定为新型赋形剂。尽管成分相似，莫德纳仍将Spikevax中的聚合物脂质和可电离脂质归类为原料药的起始材料，而不是赋形剂（或新型赋形剂）。莫德纳提出的脂质分类被美国食品药品监督管理局接受，但未被欧洲药品管理局接受。因此，这些脂质被重新指定为EMA的赋形剂，与其他LNP保持一致。材料分类可以深刻地影响发展，包括非临床数据收集、制造控制策略和监管申请。美国食品药品监督管理局接受不同的脂质分类方法，这造成了混乱，并传达了对制药公司期望的不一致。我们建议，符合已发布监管指导文件中“新型赋形剂”定义的脂质应被归类为此类脂质。在后续章节中，将审查相关监管指导文件以支持这一建议（表2），而《展望》的其余部分将基于这一假设进行构建。
将赋形剂分类为“新型”，以及支持使用这种赋形剂所需的额外工作量，也可能与规定的监管文件有所不同。DSPC通过相同的给药途径和比Onpattro提出的更高的剂量用于批准的脂质体产品中，因此EMA和美国食品药品监督管理局不认为它是一种新型赋形剂，这与已发布的监管指导文件一致。相比之下，在Comirnaty和Spikevax之前，DSPC从未通过IM给药途径用于批准的产品中，但并未被指定为新型赋形剂，如EMA22的Comirnaty评估报告所述：“DSPC被用作欧盟批准的成品Onpattro的LNP的一部分，该成品以比肌肉注射剂量高得多的剂量静脉注射。此外，DOPC是一种结构相关的脂质，存在于欧盟批准的肌肉注射成品中。因此，可以得出结论，为DSPC提供的信息水平符合已知赋形剂的要求，是充分和适当合理的。”如果DSPC通过IM或IV以外的途径给药，或以比上市产品更高的剂量给药，那么它可以被视为一种新型赋形剂。基于上述论点，通过相同途径给药的批准产品中使用的脂质的结构相似性可能足以避免新的赋形剂分类。我们支持在已发表数据或先前知识支持的科学论据的基础上简化监管要求，但要求澄清何时可以考虑这种方法。
随着非临床研究进展到候选提名和临床开发准备，制药公司和赋形剂制造商可能会在合成途径和分析方法上投入更多精力，以支持每种新型脂质。尽管有指导文件概述了NDA或BLA文件中这些赋形剂所需的详细程度，但IND或临床试验申请（CTA）文件的指导要少得多，而且尚不清楚监管机构期望获得多少信息（表2）。通过明确过程生产的脂质最好用于良好实验室规范（或GLP）毒理学和临床开发，以便在整个开发过程中使用质量一致的材料。在许多情况下，由于项目时间表、产能限制和供应链或质量问题，这可能具有挑战性。如果从外部采购，每个供应商可能都有独特的合成工艺、测试方法和规格。每家制药公司都必须确定外部脂质供应商使用的控制策略、方法和验收标准是否适合其预期用途，以及是否应该进行额外的测试来评估质量。
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