儿童版“超级抗流感药”—玛巴洛沙韦干混悬剂产品分析

企业 2025-01-23 07:35 上海

本文转自：药事纵横

1、概述

恰逢流感高发期，儿童医院人满为患。现结合前期文献调研，并结合相关经验，对超级抗流感药玛巴洛沙韦干混悬剂进行产品分析，以期对读者有所启发。

在玛巴洛沙韦获批之前，市面上仅有两类流感抗病毒药物可用：一种是M2阻断剂（金刚烷胺和金刚乙胺），另一种是神经氨酸酶抑制剂（NAI：奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦）。玛巴洛沙韦为选择性抑制帽状结构依赖性核酸内切酶的前药，是FDA近20年来首个且唯一批准的全新作用机制的抗流感病毒药物，全程一次口服，起效快、更安全、顺应性好，其片剂已在全球多个国家和地区上市用于流感的治疗和暴露后预防，单次口服的给药方式也获得临床认可，较其他已上市流感治疗药物给药更加便捷。Roche Pharma (Schweiz) AG按化药5.1类申请玛巴洛沙韦干混悬剂进口上市，规格40mg/20mL (2mg/mL)，生产厂Shionogi Pharma Co.,Ltd.，包装厂F. Hoffmann-La Roche AG（瑞士），注册代理为罗氏（中国）投资有限公司，按照优先审评审批程序进行审评（儿童用药），适用于儿童单纯性甲型和乙型流感患者，于2023年12月29日获得国家药监局批准。干混悬剂方便低龄儿童及无法吞咽片剂的患者临床用药，本品已纳入《临床急需境外新药名单（第三批）》，如下表：

目前无仿制产品获批，且该化合物及产品仍在专利期内。下面对该品种的处方及质量控制进行介绍，以期对大家有一定的指导意义。

2、处方概述

玛巴洛沙韦干混悬剂商品名为速福达，为“超级达菲”，整个疗程仅需1次给药，极大提高患者的顺应性。现结合中欧美国家公开的审评报告，对本品的处方工艺信息进行介绍。

原料药简介：首先是原料药玛巴洛沙韦，其分子量为571.55，分配系数（LogP）为2.26，易溶于二甲基亚砜，溶于乙腈，微溶于甲醇和乙醇，几乎不溶于水。该原料药溶解性不好，其溶解性与pH值无关，一般情况需控制粒度，以保证产品溶出度符合要求。该原料药有2个手性中心，需关注其手性异构体情况。

辅料信息：该干混悬剂处方中辅料为甘露醇、麦芽糖醇、氯化钠、羟丙甲纤维素、聚维酮K25、三氯蔗糖、胶态二氧化硅、滑石粉、草莓香精。草莓香精为矫味剂，为改善儿童的口服顺应性而加入，需关注各辅料用量的合理性，同时需关注草莓香精中可能含有的小分子醛类杂质。按照80mg的最大日剂量对处方中各辅料用量的安全性进行评估，处方中各辅料的用量均需符合相关法规要求（如FDA非活性物质数据库），草莓香精是非法定辅料，可能需要提供毒理学数据来证明其用量的合理性。

过量灌装：本品包装在带防儿童窃启螺盖的琥珀色玻璃瓶中，单剂量包装，最大日剂量80mg，其具体使用方法：该产品必须使用20mL水进行分散，制备成2mg/mL的混悬液。FDA审评报告显示本品有过量灌装，该过量灌装已经过抽取试验验证（保证不低于20ml的抽取量）。

3、质量控制

FDA的审评报告显示本品的关键质量属性包括形状（干混悬剂及配制后混悬液）、鉴别、干混悬剂含量及含量均一性、配制后混悬液含量及含量均一性、有关物质、溶出度、含量均匀度、微生物限度。FDA审评过程中性状发生过变更，主要是针对配制后混悬液的性状，即配制后的混悬液是具有草莓味的灰白色、白色至浅黄色的不透明混悬液；而干混悬剂的性状为白色至浅黄色颗粒。EMA审评报告中显示放行标准和货架期标准中检测项包括：瓶内容物性状（目视）、配制后的混悬液性状（目视）、配制时间（目视）、分散均匀性（Ph. Eur.）、鉴别（UHPLC、UV）、每瓶含量（HPLC）、有关物质（HPLC）、水分（Ph. Eur.）、溶出度（Ph. Eur.，UV）、剂量单位均匀度（Ph. Eur. ，UHPLC）和微生物限度（Ph.Eur.）。FDA和EMA关于本品的质量控制项目基本一致。

使用中稳定性研究：由于本品处方中不含防腐剂，制备成混悬液后可在20~25℃下保存10小时，该保存时间需经过微生物挑战试验的验证，FDA审评报告显示该混悬液在放置10小时后微生物开始出现。

溶出度：FDA溶出度数据库中显示本品的溶出具体信息如下表所示：

本品采用桨法，25rpm，进行溶出度测定。溶出度测定条件需要有一定的区分力，比如区分不同的原料药粒度大小，即不同的原料药粒度，其溶出行为可能表现出一定的差异。

有关物质：其质控限和鉴定限等需符合ICH相关要求。

元素杂质：基于80mg的最大日剂量，拟定合理的控制策略，同时需符合ICH Q3D的相关要求。

混悬液的制备方法：轻叩瓶底，使药物颗粒松动；用20mL饮用水或无菌水分散该干混悬剂；缓慢旋晃药瓶，使颗粒均匀混悬（不要振摇药瓶，振摇会产生泡沫，导致剂量抽取不准确）；确保10h内使用。关于上述混悬液的使用方法需要相容性研究和微生物挑战试验支持。本品适用于不能吞咽或吞咽困难的患者，或者可通过鼻饲管给药，给药前后均使用1mL水冲洗。针对鼻饲管给药，申请人需参照相关技术指导原则开展体外对比研究，以支持该给予方式。

贮藏：干混悬剂的贮藏条件为“密闭，不超过25℃。”配制后的混悬液置于30℃或以下，并在配置后2h内服用。如未能在2h内服用或药液的暴露温度超过30℃，请勿服用。需提供相应的稳定性研究数据以支持拟定的贮藏条件。

4、小结

玛巴洛沙韦干混悬剂适用于儿童，全程仅需一次给药，极大提高了患者的顺应性。目前该产品仍在专利期，无仿制产品申报。本文结合前期文献调研，对其处方及质量研究进行分析，以期为后续仿制药申报提供一定的参考。

参考文献

FDA审评报告

EMA审评报告

中国公开审评报告

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