1. 概述
混悬剂(纳米晶/微晶)在制备过程中常用的辅料主要包括润湿剂、稳定剂、助悬剂等。相应辅料种类繁多,处方工艺开发时难以思考全面,故系统的对混悬剂的常用辅料润湿剂、稳定剂、助悬剂进行总结。
2. 详细总结
2.1 润湿剂
混悬剂(纳米晶/微晶)粒径一般不大,如果润湿剂选择不合适或用量不够,往往表现为药物漂浮液体表面,难以润湿,即使通过外力(如研磨、剪切等)使药物润湿,产品的稳定性也会很差,容易絮集结块。
图1 混悬剂润湿剂不足表现
通过筛选合适的润湿剂,可以使混悬剂中固体颗粒表面张力降低,解决生产可行性及改善药物稳定性。
润湿剂能够增加疏水性药物微粒被水湿润的能力,常用的润湿剂是HLB值在7~11之间的表面活性剂,如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。对混悬剂常用润湿剂总结如下:
表1 混悬剂常用润湿剂
2.2 稳定剂
稳定剂的作用是防止纳米晶药物聚集和沉降,保持体系稳定。根据作用机理,稳定剂可以分为离子型和非离子型两种:
离子型稳定剂(电荷稳定剂):通过静电排斥作用保持体系稳定,常用的离子型稳定剂包括脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)和卵磷脂(lecithin)等。
非离子型稳定剂(空间稳定剂):通过空间障碍作用保持体系稳定,常用的非离子型稳定剂包括泊洛沙姆® (Pluronic®)、吐温80、吐温-20、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙稀吡咯烷酮(PVP)、羟丙甲基纤维素(HPMC)等。
图2 稳定剂机理(空间稳定剂、电荷稳定剂)
对混悬剂常用稳定剂总结如下:
表2 混悬剂中的离子型(阴离子)稳定剂
表3 混悬剂中的离子型(阳离子)稳定剂
表4 混悬剂中的非离子型稳定剂(空间稳定剂)
2.3 助悬剂
混悬剂中固体颗粒在分散介质中沉降是产品的固有属性,通过在分散介质中增加助悬剂,可以减慢该过程。
图3 混悬剂沉降现象
助悬剂能够增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性。混悬剂在分散体系中的沉降速率遵循斯托克斯定律(Stokes' Law):
υt:微粒沉降速度;r:微粒半径;ρ:微粒密度;
ρ':分散介质密度;η:分散介质粘度;g:重力加速度
常用的助悬剂包括:
低分子助悬剂:如甘油、糖等。
高分子助悬剂:包括天然的高分子助悬剂(如黄原胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶等)和合成或半合成高分子助悬剂(如纤维素类甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素,以及其他如卡波姆、聚维酮、葡聚糖等)。
对混悬剂常用助悬剂总结如下:
表6 混悬剂中的助悬剂总结