撰文 | 小炭火
本是令人愉快的生日聚会，不想突如其来的变故让一个家庭近乎毁灭。两姐妹爆发心源性猝死（SCD），姐姐抢救无效死亡、妹妹重症入院。到底是何疾病致使她们同时发病？一起来学习今天的病例。
一天晚上，急救中心接到一通求助电话，电话那端的父母近乎崩溃。当晚姐姐在庆祝自己16岁生日时突然呕吐、失去知觉、面色发绀，反应也变得迟钝，而后昏迷不醒。14岁的妹妹症状与姐姐类似，表现为心悸胸痛、呕吐并伴四肢刺痛，尚未昏迷。两姐妹紧急入院进行抢救。妹妹出现室性异位，心电监测显示非持续性室性心动过速达12次，血清肌钙蛋白水平1.24 ng/ml↑。经胸超声心动图（TTE）显示左心室大小和收缩功能正常（左心室射血分数为64%），有轻度心包积液和一过性左心室运动障碍。好在其心律失常在没有干预的情况下趋于稳定，症状也有所缓解。次日窦性心律正常，ST段抬高，提示可能存在心包炎或心肌损伤。症状平稳后出院。姐姐历经30分钟抢救仍未能被救回，在16岁生日当晚遗憾离世。后续尸检结果显示右心肌脂肪浸润，死因报告为：心律失常性右室心肌病（ARVC）。未发现其他致病因素。两姐妹的综合遗传性心律失常检查均未发现存在致病基因变异，未发现中毒，血液酒精浓度也低于中毒阈值。姐妹俩同时病发的原因究竟是什么？
姐妹俩此前健康状况良好，无不良病史。父母非近亲结婚，也没有心律失常家族病史。她们的SCD都发生在姐姐的生日聚会上，经其父母详细回忆，当晚姐妹俩都饮用了3杯酒精饮料，这是她们自出生以来首次接触酒精。
妹妹出院1月后复查TTE显示左心室大小和收缩功能正常，左心室运动障碍有所缓解。心脏磁共振（CMR）成像显示弥漫性心外膜下晚期钆增强（LGE），室间隔和侧壁增厚50%，与局灶性心肌坏死或纤维化一致，弥漫性心肌水肿提示急性心肌炎症。6个月后复查CMR 也显示广泛的LGE，提示慢性心肌炎（图1A至1C）。两项CMR检查结果均未提示ARVC。医生对妹妹进行心肌病和心律失常基因遗传评估，并对该患者及其父母进行了全外显子组三体分析（GeneDx），发现了PPA2的复合杂合变异，符合PPA2缺乏症的分子诊断。去世的姐姐心肌组织中也检测到的复合杂合变异。（图1A至1C）。
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图1 妹妹SCD 6个月后的心脏磁共振检查结果：A.四腔心脏磁共振的轴向视图，患者在失代偿后 6 个月；B.四腔心脏磁共振矢状切面图。红色箭头表示晚期钆增强增加的区域。
无机焦磷酸酶2（PPA2）缺乏症是导致SCD的一种罕见遗传因素，通常由病毒感染或饮酒引发。本病大多数病例日常无特殊表现，死后方可确诊，风险几乎无法规避。两姐妹的家庭悲剧也正是由于3杯酒精饮料导致。
PPA2蛋白可将焦磷酸（PPi）水解为无机磷酸盐，而无机磷酸盐是三磷酸腺苷（ATP）氧化磷酸化的重要底物。PPA2基因的双拷贝功能缺失变异则会导致SCD的发生。本病的发病率尚不明确，但根据已知致病性PPA2变异的人群粗略估计，发病率约为1/171,000。整理有关文献后发现本病幸存者中有9人存在持续的心血管和/或神经系统表现，包括心肌病、小脑共济失调和周围神经病变（表1）。表1 文献报道的PPA2缺乏症病例的特征
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目前PPA2 缺乏症的心脏失代偿机制以及与年龄相关的失代偿诱因尚未完全阐明，PPA2基因型与临床表现也没有明显的相关性。在婴幼儿SCD病例中发现了具有高残余 PPA2酶活性的变异体，包括在此两姐妹中发现的p.Pro228Leu变异体。因此，在有限的病例中，PPA2酶活性暂时不能预测疾病的严重程度。目前临床上还没有直接测量患者PPA2 酶活性的检测方法。
根据统计的病例数据显示，PPA2缺乏症患者的SCD通常由婴儿期的病毒感染或青少年期饮酒引发。本病例中两名青少年姐妹在酒精暴露后因致病性PPA2变异而出现的PPA2缺乏症导致了最终的致死性和非致死性心脏表现。
临床医生应当意识到，SCD或心肌炎易感有存在遗传致病的可能性。可对疑似心肌病患者进行遗传性心律失常和心肌病基因进行筛查，对婴幼儿和青少年中不明原因的SCD或心肌炎病例进行PPA2缺乏症的鉴别诊断。PPA2缺乏症涉及多系统表现，如何对患者实行多学科管理？扫描下方二维码或点击文末阅读原文即可查看答案！![]()
[1] Genthe W, Donnelly C, Ezon D, Fettig V, Ganesh J, Marin-Valecia I, Gelb BD. PPA2 Deficiency in 2 Sisters: A Rare Cause of Sudden Cardiac Death. JACC Case Rep. 2023 Sep 20;24:102024. doi: 10.1016/j.jaccas.2023.102024. PMID: 37869221; PMCID: PMC10589443.* "医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
