近年来，RNA疫苗技术在新冠疫情期间展现了前所未有的潜力。然而，传统线性mRNA技术在治疗指数（Therapeutic Index, TI）和长期免疫效力上的局限性使其在多价疫苗和新适应症开发中面临诸多挑战。
近期美国Replicate Bioscience的科学家团队发表在《Nature Communications》上的研究报告了新一代自复制RNA（self-replicating RNA, srRNA）疫苗的安全性和免疫原性，展示了其在低剂量、高免疫反应及良好安全性方面的卓越表现。
技术创新：为什么选择自复制RNA？
自复制RNA技术利用病毒复制酶的自限性扩增机制，使RNA分子在体内生成大量抗原RNA转录本，从而诱导更强的免疫反应。这一平台的核心优势包括：
显著的剂量节约：srRNA疫苗的剂量需求比传统mRNA疫苗低约10-1000倍。
免疫反应更持久：增强体液和细胞免疫反应，延长保护期。
更宽的治疗指数：优化后的srRNA平台将TI扩展至100倍以上，避免高剂量毒性问题。
RBI-4000：新型srRNA狂犬病疫苗的临床成果
研究团队开发了一种针对狂犬病毒糖蛋白（RABV-G）的srRNA疫苗RBI-4000，并在I期临床试验中评估了其安全性和免疫原性。试验结果令人振奋：
1. 极低剂量实现保护性免疫
单剂0.1微克（最低剂量）即能在71%的受试者中诱导达到WHO定义保护阈值的狂犬病毒中和抗体水平。
单剂1微克和10微克剂量组的保护率分别达到94%和100%。
两次接种后（间隔8周），0.1微克剂量组有70%的受试者达到保护性抗体水平，而1微克和10微克剂量组均达到100%。
2. 优秀的安全性与耐受性
在所有剂量组中均未观察到严重不良事件（SAE）或剂量限制毒性（DLT）。
最常见的不良反应为注射部位疼痛、疲劳和头痛，大多数为1级或2级。
3. 长效免疫反应
中和抗体滴度在初次接种29天达到峰值，第二次接种后进一步增强。相比传统狂犬疫苗（RabAvert），RBI-4000的抗体滴度下降速度更慢，保护性更持久。
数据背后的科学：优化srRNA平台的突破
相比第一代srRNA技术，RBI-4000平台在以下关键方面实现了优化：
RNA结构改进：调整5′和3′非编码区设计，延长poly(A)尾长度至接近天然水平，显著提升蛋白表达效率。
纳米颗粒递送体系优化：采用专有脂质纳米颗粒（LNP）配方，提高RNA递送效率并减少制造杂质带来的炎症反应。
剂量反应范围拓宽：在临床测试的0.1至10微克剂量范围内未观察到饱和效应，显示更大的免疫提升潜力。
未来展望：srRNA技术的多领域应用潜力
RBI-4000的成功不仅验证了优化srRNA技术在狂犬病疫苗中的应用前景，还为其在更广泛的疫苗及治疗领域开辟了可能性：
多价疫苗：低剂量优势使srRNA更适合用于多价疫苗开发，例如流感和其他复杂病原体的疫苗。
癌症疫苗和蛋白替代疗法：srRNA平台具备高剂量和多次给药条件下的良好安全性，为癌症免疫疗法和罕见病蛋白替代疗法提供新选择。
全球公共卫生工具：低剂量需求降低了生产和分发成本，特别适合在资源有限的地区推广应用。
挑战与思考：从实验室走向市场的关键问题
尽管研究结果令人鼓舞，但srRNA技术的广泛应用仍需解决以下挑战：
大规模生产优化：确保RNA纯度和一致性，避免生产过程中引入杂质导致炎症反应。
监管与审批流程：推动srRNA技术在不同国家和地区的政策和监管认可。
长期免疫数据积累：进一步研究长期免疫反应的稳定性和潜在加强策略。
结语
RBI-4000的研究成果标志着自复制RNA技术的一个重要里程碑。这一平台展现了实现低剂量、高免疫反应和良好安全性的新可能性，有望成为未来疫苗和治疗性应用的关键支柱。随着技术的不断优化和应用范围的拓展，srRNA技术将在全球健康领域发挥更大的作用。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-55843-9
