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免疫代谢在免疫和炎症的调节中至关重要；然而，预防异常激活诱导的免疫病理的机制在很大程度上仍不清楚。
2025年1月6日，海军军医大学/中国医学科学院基础医学研究所/南开大学曹雪涛团队合作在Cell Research 在线发表题为“Nonenzymatic lysine D-lactylation induced by glyoxalase II substrate SLG dampens inflammatory immune responses”的研究论文，该研究报道了糖酵解分支通路中的glyoxalase II （GLO2）在先天免疫激活过程中通过三戊三酚（TTP）介导的mRNA衰变（被NF-κB信号特异性下调）。因此，其底物S-D-乳酸谷胱甘肽（SLG）在细胞质中积累，并直接诱导D-乳酸赖氨酸修饰蛋白质。SLG的这种非酶促乳酸化被附近的半胱氨酸残基极大地促进，因为它最初与SLG反应形成可逆的S-乳酸化硫醇中间体，随后将乳酸基部分SN转移到近端赖氨酸。
在活化的巨噬细胞的胞质蛋白中鉴定出2255个乳酸化位点，整体蛋白结构分析表明，接近半胱氨酸残基决定了赖氨酸对SLG介导的D-乳酸化的易感性。此外，参与免疫激活和炎症途径的蛋白优先富集乳酸化，而RelA赖氨酸310 （K310）的D-乳酸化可减弱炎症信号和NF-κB转录活性，从而恢复免疫稳态。因此，体内TTP结合位点突变或GLO2的过表达阻断了先天免疫细胞的反馈乳酸化并促进炎症，而GLO2的遗传缺陷或药理抑制限制了免疫激活并减轻了体外和体内的炎症免疫病理。重要的是，GLO2/SLG/D-乳酸化调节轴的失调与人类炎症表型密切相关。总的来说，该研究结果揭示了SLG诱导的非酶D-乳酸化的免疫代谢反馈回路，并暗示GLO2是对抗临床炎症疾病的有希望的靶点。
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适当的免疫应答对于识别和消除由无菌和微生物损伤引起的危险至关重要。然而，必须严格控制由免疫反应引发的“炎症之火”，以防止其扩散并造成不可逆转的损害。因此，在正常情况下，急性炎症总是短暂产生并自我限制以恢复体内平衡。相反，无节制的炎症可导致败血症、自身免疫和退行性疾病的发展。虽然细胞内的自我限制机制已经在转录、表观遗传学、RNA降解和蛋白质修饰水平上被揭示，但对免疫代谢在这一过程中的作用的充分理解仍然缺乏。乙二醛酶系统是哺乳动物体内的一个酶网络，可以解毒活性代谢物，如甲基乙二醛（MGO），这是糖酵解最常见的副产物。然而，对乙二醛酶系统，特别是乙二醛酶II （GLO2）及其底物S-D-乳酸谷胱甘肽（SLG）对免疫激活和炎症调节的影响了解有限。越来越多的证据表明，积累在免疫细胞中的代谢物或中间体可以通过直接与细胞内蛋白质相互作用或修饰来调节免疫反应，这被称为非规范（“兼职”）功能。到目前为止，人们一直关注线粒体中的中间体，特别是Krebs循环代谢物。事实上，衣康酸盐和延胡索酸盐最近在多种情况下成为炎症和免疫的重要调节剂。衣康酸盐和延胡索酸盐在离开线粒体后可以直接修饰它们的靶蛋白。然而，胞质中是否有其他代谢物或代谢中间体能够原位与免疫介质发生反应，从而调节炎症信号和免疫激活，这在很大程度上是未知的。在巨噬细胞中，首先在组蛋白赖氨酸残基上发现了L-乳酸化修饰，以调节基因在激活过程中的表达。最近对非组蛋白的乳酸化进行了功能表征。研究表明，同源重组蛋白MRE11的赖氨酸673位点的乳酸化在调节其DNA结合能力和随后的DNA末端切除中发挥关键作用。在癌细胞中，p53在DNA结合区域的乳酸化阻碍了液-液相分离、DNA结合和p53的转录激活。成肌细胞缺氧可诱导线粒体酶PDHA1和CPT2的乳酸化，从而减弱其活性，抑制氧化磷酸化。在这些研究中，L-乳酸化被认为是由L-乳酸通过酶依赖的方式诱导的，并且已经发现了几种乳酸转移酶，如组蛋白乙酰转移酶P300和CBP，丙烯酰tRNA合成酶AARS1/2。该研究揭示了SLG在激活的先天免疫细胞中诱导的独特的D-乳酸化过程。这种非酶促反应的特点是附近半胱氨酸残基的初始乳酸化，随后乳酸基部分SN转移到近端赖氨酸。SLG的积累是由于炎症中NF-κB依赖的TTP介导的mRNA衰变导致GLO2的显著下调。这种免疫介质的乳酸化对免疫激活和炎症起到了抑制作用。因此，SLG诱导的D-乳酸化是限制炎症反应的免疫代谢自身调节回路的一部分，GLO2/SLG/D-乳酸化调节轴的失调与严重的炎症表型密切相关，并与不良预后相关。https://www.nature.com/articles/s41422-024-01060-w![]()
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