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在多细胞生物中，关于由自噬刺激引起的内质网外表面Ca2+瞬变是如何持续和解码以触发自噬体形成的，知之甚少。
2024年12月31日，中国科学院生物物理研究所张宏团队在Molecular Cell（IF=14.5）在线发表题为“Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II β decodes ER Ca2+ transients to trigger autophagosome formation”的研究论文，该研究表明Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIβ解码ER Ca2+瞬变以触发自噬体形成。
在这里，研究人员发现Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶CaMKIIβ(CaMKIIβ)整合ER Ca2+瞬变来触发启动自噬体的FIP200复合物的液-液相分离(LLPS)。作为对ER Ca2+瞬变的反应，CaMKIIβ从肌动蛋白丝募集并形成凝聚体，作为FIP200点状蛋白出现或与其相互作用的位点。CaMKIIβ在Thr269、Thr1127和Ser1484磷酸化FIP200以调节LLPS和FIP200复合物的性质，从而控制其在自噬体形成中的功能。CaMKIIβ还控制自噬诱导过程中ER Ca2+瞬变的幅度、持续时间和传播。在神经发育障碍MRD54中鉴定的CaMKIIbβ突变影响CaMKIIβ在自噬中的功能。该研究表明，CaMKIIβ对于维持和解码ER Ca2+瞬变以确定哺乳动物细胞中自噬体的形成是必不可少的。
Ca2+作为一种多功能信号来控制无数的细胞活动。Ca2+信号通过各种Ca2+结合效应物以及磷酸化下游因子的多种Ca2+或Ca2+/钙调素(CaM)依赖性蛋白激酶(CDPKs或CaMKs)进行转导。Ca2+信号是高度动态的，表现出复杂的时空形式，如频率、振幅和持续时间不同的Ca2+瞬变。解码频率编码的Ca2+信号的分子机制之一是Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶II (CaMKII)，它属于多功能CaMKs家族。CaMKII亚家族的四个成员-α、β、γ和Δ-在不同组织中的表达不同，肌动蛋白结合活性也不同。CaMKII包含一个N-末端催化结构域、一个调节结构域、一个可变结构域和一个C-末端结合结构域。调节域包含自动抑制和Ca2+/CaM结合区域，而结合域驱动CaMKII组装成全酶，通常为十二聚体。在Ca2+/CaM结合后，CaMKII的基础自动抑制状态被解除，导致Thr287处的自动磷酸化(残基数对应于CaMKIIb)进一步激活激酶。Ca2+/CaM解离后，激活的CaMKII保持部分活性，这种自主活性的程度由Ca2+脉冲的频率、振幅和持续时间决定。CaMKII通过酶和结构作用，在各种生理事件中发挥作用。例如，CaMKII解码和传导突触Ca2+信号，以控制神经功能的多个方面，如突触可塑性、学习和记忆。CaMKII功能的干扰与神经精神和神经发育障碍有关，包括抑郁症、精神分裂症和智力迟钝。自噬体的启动是由自噬刺激引起的内质网胞浆表面的Ca2+瞬变来确定的。自噬诱导过程中的内质网Ca2+瞬变本质上是动态的，可以从局部信号传播到内质网网络上的大信号或全局信号。内质网Ca2+瞬变触发FIP200复合物的液-液相分离(LLPS ), 通过Ca2+通道如IP3Rs(肌醇1，4，5-三磷酸受体)和RyRs(兰尼碱受体)与Ca2+泵如SERCAs(肌浆/内质网Ca2+-ATPase)的协同作用产生ER上的动态Ca2+信号。Ca2+通道的Ca2+诱导的Ca2+释放特性使局部Ca2+信号能够传播为区域或全局信号。另一方面 以及通过将Ca2+从胞质溶胶转移到储存室的泵和交换器。Ca2+通道和泵的活性受相互作用蛋白的控制，也受压力感应激酶和磷酸酶介导的磷酸化水平的控制。例如，自噬蛋白EPG-4/ EI24与IP3Rs和SERCAs相互作用，调节ER Ca2+瞬变。尚不清楚ER Ca2+瞬变如何在自噬诱导期间持续，以及它们如何被解码以触发ER相关FIP2的形成。在这里，研究人员表明，作为对Ca2+瞬变的反应，肌动蛋白丝结合的CaMKIIβ形成了与FIP200点状蛋白相关的缩合物。CaMKIIβ磷酸化FIP200，调节FIP200复合物的LLPS，并诱导FIP200点组织成为功能性自噬体形成位点。研究结果表明CaMKIIβ参与转导Ca2+瞬变以启动自噬体的形成。该发现表明，失调的自噬是这些疾病相关的CaMKIIβ突变体的一个共同缺陷。CaMKIIβ突变导致的自噬损伤可能是疾病发病的主要驱动因素。
参考消息：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(24)01000-1
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