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平面细胞极性（PCP）是后生动物发育和形态发生的进化保守过程。细胞中组织良好的极性模式是通过两个核心蛋白质复合物在细胞膜相对两侧的不对称分布建立的。
2025年1月3日，北京大学张哲及郑鹏里共同通讯在Nature communications 上在线发表题为“Structural basis of human VANGL-PRICKLE interaction”的研究论文。Van gogh (VANGL)-PRICKLE （PK）组合就是这两个关键的调节器之一；然而，它们的结构信息和具体功能尚不清楚。
在这里，研究以 2.2–3.0 Å 的分辨率展示了人 VANGL1、VANGL2 及其与 PK1 复合物的五种冷冻电子显微镜结构。通过生化和细胞成像实验，研究破译了 VANGL-PK 相互作用的分子细节。此外，研究揭示了 PK1 可以将含有 VANGL 的细胞内囊泡靶向外周细胞膜。这些发现为理解VANGL和 PK之间的明确相互作用提供了坚实的基础，同时为PCP通路的后续研究开辟了新的途径。
细胞极化在后生动物的各种生理过程中起着至关重要的作用。平面细胞极性（PCP）在单个细胞和细胞群中产生不对称性，尤其是沿身体的前后轴。PCP最初在果蝇中具有特征，后来被证明在脊椎动物中是保守的。PCP确保体毛方向的对齐、纤毛的极化定位以及发育过程中的收敛延伸和神经形成。考虑到极化细胞行为对于个体发育和各种器官的生理功能至关重要，PCP信号传导缺陷会导致许多人类疾病，尤其是神经管缺陷 （NTD）等发育障碍。在分子水平上，PCP 主要由细胞相对两侧的两个核心蛋白质复合物的不对称分布建立。在脊椎动物中，一个复合物附着在膜的近端，由膜成分VANGL和细胞质成分 Prickle （PK）组成。另一种复合物位于膜的远端，包括膜受体（FZD）和细胞质蛋白（Dsh）样（DVL）和 Inversin（也称为 Diego 或 Dgo）。DVL 还可以通过 PK 以竞争性方式与 VANGL 相互作用，PK 是一个由 PCP 建立过程中 VANGL 内特定酪氨酸残基的翻译后磷酸化调节的过程。此外，一种常见的膜接头 CELSR（也称为 Flamingo 或 Fmi）也参与这两种复合物，可能桥接它们的细胞间跨膜相互作用并促进 PCP 信号传导。这两个复合物在相邻细胞之间的相互作用及其在同一细胞内的排斥作用协同稳定和传播它们在一组细胞中的定向排列，从而保持极性模式的完整性并在组织和器官水平上建立组织良好的空间信息。到目前为止，PCP 通路中的上游和下游信号尚不清楚。然而，人们普遍认为，特定WNT配体（例如 WNT5A、WNT7A 和 WNT11）的分子梯度为 PCP 的形成提供了指导。此外，已知的 PCP 下游效应子与细胞骨架重排和核信号转导成分密切相关，包括 Rho 家族小GTP酶、Rho 相关激酶 （ROK）、肌球蛋白 II 和 Jun N 末端激酶（JNK）通路。 VANGL1 和 VANGL2 六聚体的冷冻电镜结构（摘自Nature communications ）Vang，“Van Gogh”的缩写。果蝇只有一种Vang蛋白，而脊椎动物包含两种旁系同源物（VANGL1 和 VANGL2）;这些旁系同源物在人类中具有超过70%的序列同一性。VANGL在PCP生成中的保守功能已在多种物种中得到证实。值得注意的是，两个 VANGL 对应物协同控制 PCP 过程。尽管 VANGL2 改变比 VANGL1 改变可导致更严重的发育缺陷，但这种差异很可能与它们不同的时空表达模式有关。因此，在人类 NTD 患者中发现了两种 VANGL 基因的突变。此外，据报道，果蝇Prickle及其四种脊椎动物旁系同源物（Prickle 样蛋白 1-4 或 PK1-PK4）与 PCP 有关。具体来说，它们通过与VANGL组装成复合物并拮抗DVL在富含VANGL/PK的膜区域周围的定位来介导 PCP 信号转导。尽管VANGL-PK是PCP 中的两个核心蛋白调节因子之一，但 VANGL 的整体结构及其与 PK 的详细相互作用仍不清楚，极大地阻碍了对该信号通路的整体理解。在这里，研究报告了人 VANGL1 和 VANGL2 的冷冻电子显微镜 （cryo-EM） 结构，以及它们与 PK1 的复杂结构。研究还分析了它们与生化和细胞成像实验的相互作用。综上所述，研究工作揭示了 VANGL-PK 相互作用的分子细节，并提供了有关它们功能连接的见解。https://doi.org/10.1038/s41467-024-55396-3![]()
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