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自噬体癌症疫苗可以促进多种肿瘤抗原的交叉呈递，并诱导交叉反应性T细胞应答。然而，到目前为止，还没有获得高免疫原性自噬体癌症疫苗的有效方法，因为自噬体一旦形成，就迅速与溶酶体融合，并且不容易从细胞中逃逸。
2025年1月3日，中国科学技术大学尤业字、洪春雁、王龙海、肖峻、Chen Guang共同通讯在Nature Nanotechnology（IF=38.1）在线发表题为“Autophagosomes coated in situ with nanodots act as personalized cancer vaccines”的研究论文，该研究表明原位包被有纳米点的自噬体可作为个性化的癌症疫苗。
在这里，研究人员报告了一种功能性Ti2NX纳米点，它覆盖自噬体膜脂质磷脂酰肌醇-4-磷酸，阻断自噬体与溶酶体的融合，并在肿瘤中产生稳定的纳米点包被的自噬体。形成的纳米点包裹的自噬体可以从癌细胞逃逸到淋巴结，在那里它们激活肿瘤特异性T细胞。研究表明，该方法减少了肿瘤负担，并为治愈的小鼠提供了长期的免疫监测保护。这项工作提供了一种在体内直接形成个性化自噬体肿瘤疫苗的方法，为肿瘤治疗提供了一种有前途的策略。
癌症疫苗可以激发癌症特异性免疫刺激，被认为是有前途的免疫治疗策略。近年来，基于使用以全细胞、核酸、肽和蛋白质形式递送的肿瘤抗原来消除癌细胞，已经开发了几种策略来构建癌症疫苗。其中，基于癌细胞的疫苗，如癌细胞裂解物、外来体和基于肿瘤的微泡，显示出无进展生存期的显著延长，且肿瘤负担最小。尽管为开发基于癌细胞的癌症疫苗做出了这些重大努力，但迄今为止，免疫原性仍然较弱，交叉呈递较差；此外，实验结果表明，将癌细胞裂解物直接注射到小鼠体内仅诱导有限的免疫反应，并且没有显示出良好的治疗效果，因为大多数癌细胞裂解物不具有抗原呈递细胞内吞的适当大小。因此，构建具有高免疫原性、交叉呈递和抗原呈递细胞内吞的适当大小的癌症疫苗以有效地诱发实质性免疫反应仍然是一个巨大的挑战。与基于癌细胞的疫苗、癌细胞裂解物、外来体和基于肿瘤的微泡相比，自噬体具有隔离多种肿瘤抗原、热休克蛋白、短寿命蛋白、缺陷核糖体产物、损伤相关分子模式(DAMPs)、主要组织相容性复合体I类(MHC I)复合物等的独特能力。其中一些是肿瘤特异性肽的主要来源，而另一些具有刺激先天和适应性免疫反应的优异能力。此外，不仅自噬体的大小在抗原呈递细胞更喜欢吞噬的范围内，而且自噬体上的CLEC9A配体也可以强烈促进树突细胞(DCs)的识别；因此，自噬体中的肿瘤特异性抗原可以更容易地呈递到树突状细胞上，从而引发肿瘤特异性CD8+ T细胞应答。用纳米点原位包被自噬体作为个性化癌症疫苗的方案（图源自Nature Nanotechnology）自噬体不能直接获得；到目前为止，唯一被报道的方法是制备含有自噬体的癌症疫苗，通过增加溶酶体的pH来阻断自噬体-溶酶体融合；随后，使用超声破碎肿瘤细胞，使得自噬体可以从肿瘤细胞中逃逸，产生含有自噬体的粗大囊泡，将其进一步进行梯度离心，导致以低产量形成含有自噬体的大囊泡。然而，溶酶体中pH值的增加使它们功能障碍，这增加了它们的细胞内压力，促进了多泡体(MVB)的形成及其与自噬体的融合，以减轻细胞内压力。这种融合将许多免疫抑制因子引入含有自噬体的大囊泡，降低其免疫原性。此外，这种方法涉及多个复杂的步骤，只能在体外产生含有自噬体的大囊泡，而不能在体内产生。此外，含有自噬体的大囊泡通常在体外使用外源性同种异体癌细胞制备，其不含患者特异性肿瘤抗原，因为优势肿瘤抗原可能因癌症或患者而异，导致反应率有限。因此，在肿瘤中原位产生个性化的基于自噬体的癌症疫苗是非常有希望的，但也是非常具有挑战性的。在此，研究人员提出了一种通过使用功能性Ti2NX纳米点在体内肿瘤中原位生产个性化自噬体癌症疫苗的策略，其可以通过结合癌细胞中其膜上的磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI4P)来选择性地和强烈地捕获自噬体，以有效地阻断自噬体与溶酶体/MVBs的融合，在肿瘤组织中原位形成稳定的纳米点包被的自噬体(NCAPs)。NCAPs在癌细胞中的积累显著增加了细胞压力，导致癌细胞的热原性下垂和细胞膜的破裂，从而允许原位产生的NCAPs从癌细胞中逸出。随后，NCAPs可以被各种抗原呈递细胞识别和吞噬，然后NCAPs中的高质量抗原由抗原呈递细胞呈递，以激活淋巴结内的CD8+ T细胞，从而强烈触发肿瘤特异性免疫反应，消除原发性和远端肿瘤，并进一步为治愈的小鼠提供长期保护和免疫监测，防止肿瘤复发。这项工作建立了一种在体内直接形成个性化自噬体肿瘤疫苗的方法，为肿瘤根除提供了一种有希望的方法。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01826-8#Sec38
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