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肝细胞癌（HCC）很少探讨肝脏特异性基因（LSG）在肿瘤发生和进展中的作用。2025年1月2日，浙江大学姬峻芳团队在Nature communications 上在线发表题为“Liver-specific gene PGRMC1 blocks c-Myc-induced hepatocarcinogenesis through ER stress-independent PERK activation”的研究论文。研究表明，与非HCC肝组织相比，LSGs通常在HCC肿瘤组织中下调，并且低LSG的HCC表现出不良预后和活化的c-Myc通路。在c-Myc和患者预后相关的LSG中，PGRMC1显着阻断c-Myc诱导的原位HCC形成。PGRMC1的作用取决于其定位于内质网（ER）膜，其中PGRMC1通过其ER管腔结构域与PERK相互作用。这种相互作用反过来以不依赖ER应激的方式激活PERK，从而磷酸化eIF2α，从而抑制c-Myc蛋白翻译。在HCC患者中，肿瘤组织中PGRMC1水平显著降低，并与c-Myc特征呈负相关。肿瘤中PGRMC1水平低的患者预后较差。总的来说，HCC中失调的LSG与c-Myc通路激活有关，PGRMC1通过促进ER应激非依赖性PERK激活阻断c-Myc诱导的肝脏癌变。肝细胞癌（HCC）约占所有原发性肝癌的90%，是全球癌症相关死亡的第四大原因。基于HCC组学分析，HCC在许多方面存在高度异质性，例如各种病因和各种分子亚群。在这些HCC分子亚组中，一些亚组以高水平的肝代谢相关基因和/或肝功能保留为特征，这些亚组患者预后相对较好。肝脏特异性基因（LSG）是一组与人体其他器官相比在肝脏中具有特异性高表达的基因，与肝脏代谢功能有关。它们是肝脏末梢分化的标志物，参与肝脏的基本和独特代谢功能。LSGs在HCC肿瘤中通常失调，而LSG在调节HCC发生和进展中的作用很少被探索。孕激素受体膜成分1（PGRMC1）首次被发现为非经典孕激素结合蛋白，介导黄体酮抗细胞凋亡功能。它是一种单通道跨膜蛋白，具有羧基末端细胞色素b5血红素结合结构域。因此，PGRMC1可以结合血红素并调节CYP450酶。除了其生理功能外，PGRMC1在肿瘤中的作用在很大程度上仍未被发现。在肺癌和乳腺癌中，PGRMC1上调并与肿瘤恶性特征相关。在HCC中，其水平下调，肿瘤中PGRMC1表达低的患者预后不良。同时，在DEN诱导的肝肿瘤小鼠模型中，PGRMC1敲除（KO）小鼠对HCC的发生具有略强的抵抗力。因此需要进一步研究癌症中的PGRMC1。图1肝脏特异性基因及PGRMC1调控肝癌的研究进展（摘自Nature communications ）蛋白激酶R（PKR）样内质网激酶（PERK）是一种I型内质网（ER）膜蛋白。它的激活通过磷酸化eIF2α位点使真核起始因子2α（eIF2α）失活S51，从而减少蛋白质翻译。PERK激活主要以ER应力依赖性方式为人所知。在ER中，BiP组成性地结合PERK的ER管腔结构域，并以非活性形式将其隔离。当ER应激发生时，错误折叠的蛋白质积累并与BiP结合，从而从BiP相互作用中释放PERK。然后，PERK同源二聚化或寡聚化并转式自磷酸化，通过磷酸化eIF2α来减少蛋白质合成。最近研究表明，PERK也可以以独立于ER压力的方式激活。在ER处的STING结合并通过其细胞质结构域直接激活ER定位的激酶PERK。一个有趣的问题是，现有蛋白质是否通过其ER管腔结构域并以不依赖ER应力的方式激活PERK。在人类蛋白质图谱（HPA，https://www.proteinatlas.org/）中，759个LSG被归类为肝脏中mRNA表达的四倍，与任何其他组织或所有其他组织的平均水平相比。之前发现CYP39A1是LSG之一，可显着抑制HCC的发生和进展。肝脏特异性miRNA，miR-192-5p在HCC中沉默，并显着降低HCC恶性肿瘤特征。鉴于肝脏中天然高水平的LSG及其在抑制HCC中的潜在作用，彻底研究LSG在肝脏癌发生和进展中的作用是值得注意的。在这项工作中，旨在系统地探索这759个LSGs与HCCs之间的关系，并发现在阻断HCC发展和进展中发挥作用的关键LSG。研究结果表明，LSGs在HCC肿瘤中异质性表达，并与c-Myc信号通路呈负相关。同时，PGRMC1通过PERK/p-eIF2α轴抑制c-Myc蛋白翻译，显着阻断c-Myc诱导的原位HCC形成。https://doi.org/10.1038/s41467-024-55745-2![]()
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