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囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2） 对于将单胺类神经递质包装成突触小泡至关重要，它们的失调与精神分裂症、情绪障碍和帕金森病有关。
2025年1月2日，复旦大学张琰青团队在Nature communications 上在线发表题为“Drug inhibition and substrate transport mechanisms of human VMAT2”的研究论文。丁苯那嗪（TBZ）和缬苯那嗪（VBZ）都是FDA批准的VMAT2抑制剂，用于治疗舞蹈病和迟发性运动障碍（TD）。
研究介绍了与底物血清素（5-HT）和多巴胺（DA）以及抑制剂TBZ和VBZ结合的VMAT2的结构。利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）、诱变功能测定和分子动力学（MD）模拟，我们阐明了底物转运和药物抑制的机制。研究MD模拟表明底物（5-HT）在面向胞质溶胶和面向管腔的状态下的潜在结合姿势，强调了关键酸性残基质子化对底物释放的重要性。研究证明TBZ将VMAT2锁定在面向管腔的闭塞状态，而VBZ将其稳定在面向管腔的构象中。这些见解增强了研究对VMAT2功能的理解，并为开发精神疾病的新型治疗策略提供了有价值的见解。
囊泡胺转运蛋白，也称为溶质载体18（SLC18）家族成员，负责将胺神经递质加载和包装到突触小泡中。该家族包括囊泡单胺转运蛋白1和2（VMAT1/2，由SLC18A1/2编码）、囊泡乙酰胆碱转运蛋白（VAChT，由SLC18A3编码）和囊泡多胺转运蛋白（VPAT，由SLC18B1编码）。这些转运蛋白对于神经递质包装的精确调节至关重要，这一过程与它们随后释放到突触间隙中密切相关。VMAT1/2专门处理各种单胺类神经递质，包括5-HT、DA、去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素和组胺，所有这些在情绪、认知、运动控制和学习等生理过程中都起着重要作用。VMAT1主要存在于神经内分泌细胞的大致密核心囊泡中，而VMAT2主要在中枢、外周和肠道神经系统的单胺能神经元中表达。VMAT2功能障碍与多种神经和神经精神疾病有关，例如精神分裂症、情绪障碍和帕金森病。在中枢神经系统中，VMAT2驻留在突触小泡上，充当二级活性转运蛋白。它取决于由液泡型H+-ATP酶（V-ATP酶）产生的质子电化学梯度，该梯度保持约5.7的管腔pH值。每个胞质单胺类神经递质转运到突触小泡中涉及两个管腔质子的交换。图1人VMAT2与底物和抑制剂结合的结构测定和整体结构（摘自Nature communications ）多巴胺失调与各种运动障碍密切相关。过多的多巴胺能活动会导致多动性疾病，而活动减少则与运动功能减退有关。鉴于VMAT2在多巴胺调节中的关键作用，抑制其活性是一种很有前途的治疗策略。TBZ是FDA批准的第一个VMAT2抑制剂，于2008年被批准用于治疗与亨廷顿病相关的舞蹈病，并且也被超说明书用于治疗TD，这是与多巴胺受体超敏反应相关的抗精神病药物的严重副作用。然而，TBZ的血清半衰期短，并迅速代谢成各种立体异构体，其中一些可能会引起脱靶副作用。2017年，两种TBZ衍生物氘代丁苯那嗪和VBZ获得了FDA批准用于TD治疗，这两种衍生物都表现出降低的不良反应风险。VBZ在缬氨酸部分裂解后，会发生独特的代谢转化为（+）-α-二氢丁苯那嗪（HTBZ），从而绕过了麻烦的对映异构体，并且由于其半衰期较长，因此可以每天给药一次。尽管它们具有临床相关性，但控制VMAT2转运和抑制的机制仍不充分，主要是由于缺乏详细说明VMAT2与其底物或抑制剂复合物的结构数据。在这项研究中，展示了与底物5-HT和DA以及抑制剂TBZ和VBZ结合的人VMAT2的冷冻电镜结构。通过将这些结构见解与MD模拟和功能诱变研究相结合，研究阐明了VMAT2的底物释放机制和靶向TD的药物的作用机制，为以VMAT2为中心的神经疗法的发展做出了贡献。https://doi.org/10.1038/s41467-024-55361-0![]()
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