新辅助PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗治疗可切除非小细胞肺癌有效性和安全性单组率的系统评价与 Meta 分析

1.1    纳入和排除标准

1.1.1    研究类型　

单臂研究、队列研究和随机对照试验（Ⅰ期或Ⅱ期）。随机对照研究不限制是否采用分配隐藏或盲法。队列研究以及随机对照研究仅采纳新辅助免疫治疗联合化疗方案（试验组）的结果。

1.1.2    研究对象

新辅助治疗期间接受PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗的可切除NSCLC患者，年龄≥ 18 岁，其种族、国籍、性别、病理结果、新辅助治疗周期不限，且治疗期间未服用其他抗肿瘤药物。 

1.1.3    干预措施

接受新辅助PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗治疗。

1.1.4    结局指标

有效性指标：pCR、主要病理缓解率（major pathologic response，MPR）、客观缓解率（objective response rate，ORR）、部分缓解率（partial response，PR）。手术指标：手术率、 R0 率。安全性指标：新辅助免疫治疗联合化疗期间不良反应（adverse events，AEs） 、3～5 级AEs 发生率等。

1.1.5    排除标准

① 重复文献；② 单抗治疗；③ 综述、试验设计或个案报道；④ 没有报告相关结局指标或相关数据无法获取的研究；⑤ 非中英文研究。

1.2    文献检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国知网和万方数据库，检索时限从建库至2023 年3月，收集 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗可切除NSCLC的相关临床研究，采用主题词与自由词相结合的检索方式。中文主要检索词：非小细胞肺癌、肺癌、新辅助免疫治疗联合化疗、临床研究。英文主要检索词：neoadjuvant、lung neoplasm、 tumor、cancer、cacinoma、non small cell、SCLC、 nivolumab、atezolizumab、durvalumab、pembroli-zumab、toripalimab、camrelizumab、sintilimab、 tislelizumab、PD-1、PD-L1。

1.3    文献筛选、资料提取和质量评价

由两位研究员参照纳入与排除标准独立完成文献的收集和筛查，提取数据并交叉核对。如遇分歧，则征求第三方的意见并讨论解决，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充，并确定最终纳入的文献。文献筛选时首先阅读摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表年限和发表期刊等；② 纳入研究对象的基本特征，包括纳入例数、平均年龄、病理类型、新辅助治疗周期和中位随访时间等；③ 质量评价的相关关键因素；④ 结局指标，包括pCR、MPR、ORR、PR、淋巴结降期率、1 年OS 率等。采用非随机对照试验方法学评价指标（methodological index for non-randomized studies，MINORS）[17]对单臂研究进行质量评价，每一条0～2 分，最高分为16分。

1.4    统计学分析

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析，由于本研究只分析新辅助PD-1/PD-L1抑制剂单抗联合化疗的有效性和安全性，不涉及对照组，计算相应的率及标准误，采用率差（risk difference，RD）及其95%置信区间（95%CI）对pCR、MPR、ORR、PR等效应量进行汇总，通过反方差法计算其合并效应量，此时RD及其标准误与单个率的效应量及其标准误等价。对数据进行异质性检验，若结果异质性较小（P≥0.10 且 I2≤50%），用固定效应模型进行分析；若异质性较大（P<0.10 或 I2>50%），则使用随机效应模型进行分析，并按异质性可能来源（PD-L1 表达、新辅助治疗周期、肿瘤分期、病理类型）进行亚组分析。采用漏斗图评价偏倚程度。P≤ 0.05为差异有统计学意义。

2.1    文献筛选流程、结果及质量评价

初步筛选出文献3 470篇，剔除重复文献后得到文献3 185篇，通过筛查和剔除不符合要求文献后，最终纳入文献26篇[18-43]，共965例NSCLC患者，其中单臂研究19 篇[18-19, 21-22, 25-34, 36, 38-40, 42]。文献筛选流程及结果见图1。纳入研究的基本特征见表1。单臂研究MINORS评分均≥12分。

图 1     文献筛选流程及结果

PubMed（n=1 358），EMbase（n=1 048），The Cochrane Library（n=219），中国知网（n=485），万方数据库（n=360）

2.2    Meta分析结果

2.2.1    有效性指标　

2.2.1.1    pCR

共25个研究[18-40, 42-43]评估了新辅助免疫治疗联合化疗后NSCLC患者的pCR，各项研究间异质性较大（P<0.000 01，I2=87%），故使用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，新辅助PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗治疗可切除NSCLC患者的pCR 为39%［RD=0.39，95%CI（0.31，0.47）］；见表2。 

2.2.1.2    MPR

共22 个研究[18-21, 23-25, 27-31, 33-40, 42-43]评估了新辅助免疫治疗联合化疗后NSCLC患者的MPR，各项研究之间异质性较大（P<0.000 01， I2=70%），故使用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，新辅助PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗治疗可切除NSCLC患者的MPR 为59%［RD=0.59，95%CI （0.53，0.65）］；见表2。

2.2.1.3    ORR

共9 个研究[21-23, 28, 31, 33, 39-40, 43]评估了新辅助免疫治疗联合化疗后NSCLC患者的ORR，各项研究之间异质性较大（P=0.03，I2=54%），故使用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，新辅助PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗治疗可切除NSCLC患者的ORR为72%［RD=0.72，95%CI（0.65，0.80）］；见表2。

2.2.1.4    PR

共23个研究[18-19, 21, 23-28, 30-43]评估了新辅助免疫治疗联合化疗后NSCLC患者的PR，各项研究之间异质性较大（P<0.000 01，I2=75%），故使用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，新辅助PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗治疗可切除NSCLC患者的PR为62%［RD=0.62，95%CI（0.56，0.69）］；见表2。 

2.2.2    手术指标　

2.2.2.1    手术率

共23个研究[18-22, 24-25, 27-40, 42-43]评估了新辅助免疫治疗联合化疗后NSCLC患者的手术率，各项研究之间异质性较大（P<0.000 01，I2= 83%），故使用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，新辅助PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗治疗可切除NSCLC患者的手术率为86%［RD=0.86 ， 95%CI（0.81，0.92）］；见表2。

2.2.2.2    R0 切除率

共18 个研究[18, 20-22, 24-26, 28-30, 33-34, 36-40, 42]评估了新辅助免疫治疗联合化疗后NSCLC患者的R0 切除率，各项研究间异质性较小（P=0.66 ， I2=0%），故使用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，新辅助PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗治疗可切除NSCLC患者的R0 切除率为94%［RD=0.94， 95%CI（0.92，0.97）］；见表2。

2.2.3    安全性指标　

2.2.3.1    AEs 发生率及3～5级AEs发生率

共16 个研究[19, 22, 24, 27-30, 34-42] 评估了新辅助免疫治疗联合化疗后N SCLC 患者的AEs 发生率及3～5 级AEs 发生率，各研究之间异质性较大（P<0.000 1，I2>50%），故使用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，新辅助PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗治疗可切除NSCLC患者的AEs发生率和3～5级AEs 发生率分别为65%［RD=0.65，95%CI（0.52， 0.78）］、16%［RD=0.16，95%CI（0.10，0.23）］；见表2。

2.2.4    亚组分析　

2.2.4.1    不同新辅助免疫治疗联合化疗周期（2 个周期与3个周期）的pCR

共15 个研究[19-20, 23-24, 26-30, 32, 35-36, 38, 42-43]评估了不同新辅助免疫治疗联合化疗治疗周期后NSCLC患者的pCR，各项研究之间异质性较大（P<0.000 01，I2=86%），故使用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，新辅助PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗治疗可切除NSCLC患者的pCR 为39%［RD= 0.39，95%CI（0.29，0.48）］。亚组结果显示，经2 个周期新辅助免疫治疗联合化疗可切除NSCLC患者的pCR为37%［RD=0.37，95%CI（0.24，0.50）］，经3个周期新辅助免疫治疗联合化疗可切除NSCLC患者的pCR 为41%［RD=0.41，95%CI（0.27， 0.55）］，提示相比于2 个周期组，3个周期提高可切除NSCLC的pCR，差异有统计学意义；见表3。 

2.2.4.2    鳞癌与非鳞癌的pCR

共5 个研究[18, 26-27, 31, 39]评估了鳞癌与非鳞癌NSCLC患者新辅助免疫治疗联合化疗治疗后的pCR，各研究之间异质性较大（P<0.000 1，I2=75%），故使用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，新辅助PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗治疗可切除NSCLC患者的pCR 为35%［RD=0.35，95%CI（0.22，0.48）］。亚组结果显示，鳞癌组的pCR为37%［RD=0.37，95%CI（0.28， 0.47）］，非鳞癌组的pCR为31%［RD=0.31， 95%CI（0.05，0.57）］，提示相对于非鳞癌组，鳞癌组pCR 更高，差异有统计学意义；见表3。 

2.2.4.3    单臂研究与非单臂研究的pCR

单臂研究19 个[18-19, 21-22, 25-34, 36, 38-40, 42]、非单臂研究6个[20, 23-24, 35, 37, 43]评估了pCR。亚组结果显示，单臂研究组的pCR 为41%［RD=0.41，95%CI（0.32，0.49）］，非单臂研究组的pCR 为34%［RD=0.34，95%CI（0.15，0.52）］，提示相对于非单臂组，单臂组pCR更高，差异有统计学意义；见表3。

2.2.5    发表偏倚

通过对总体pCR制作漏斗图，观察Meta分析是否存在发表偏倚，结果显示各研究分布不完全对称，提示本研究可能存在发表偏倚；见图2。

对于可切除NSCLC，新辅助免疫治疗联合化疗可以减小肿瘤体积、控制肿瘤生长、缩小手术切除范围，从而提高手术切除的成功率及手术切除后的生存率[44-46]。

随着现代肿瘤免疫学的迅速发展，免疫治疗在肿瘤治疗中取得了巨大的成功[47]。NADIM研究[27]是第一个公开发表的评估可切除NSCLC新辅助免疫治疗联合化疗可行性与安全性的试验，结果显示，46 例患者中41 例（89%）完成了根治性手术治疗，41 例手术患者中34 例（83%）出现MPR，26 例（63%）出现pCR，且所有出现MPR的患者24个月OS率为100%，表明新辅助免疫治疗联合化疗提高了NSCLC患者手术的有效性以及术后生存率， NADIM研究开启了NSCLC新辅助免疫治疗联合化疗的大门，促进了新辅助免疫治疗在肺癌领域的进展。

本研究汇总评估了新辅助PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗治疗可切除NSCLC的有效性和安全性，结果显示，新辅助PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗治疗可切除NSCLC汇总的pCR 和MPR分别为39%［95%CI（0.31，0.47）］和59%［95%CI（0.53，0.65）］， ORR 为72%［95%CI （0.65，0.80 ）］和PR 为62%［95%CI（0.56，0.69）］。其中25 项研究中有23 项研究的pCR>15%，而新辅助化疗平均pCR 为2%～15%[48-49]。Jia等[50]的Meta分析显示，PD-1/PD-L1抑制剂单抗新辅助治疗NSCLC患者pCR 为11.8%，MPR 为32.2%，以上数据均证明相比于新辅助化疗以及新辅助免疫治疗，新辅助PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗治疗可切除NSCLC有显著的疗效。R0 切除率作为延长生存期重要的预测指标之一，对于强调新辅助治疗策略的可行性和实用性至关重要[51]。Meta分析结果显示，手术率达86%［95%CI （0.81，0.92）］，R0切除率达94%［95%CI（0.92， 0.97）］，与我们之前仅化疗的研究[52]结果一致，新辅助免疫治疗联合化疗并不影响手术率以及手术切除完整性。

新辅助PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗治疗可切除NSCLC患者表现出较好的安全性，本研究结果显示，AEs 发生率为65%［95%CI（0.52，0.78）］， 3～5 级AEs 发生率为16%［95%CI（0.10，0.23）］。与新辅助化疗AEs相比，总体4级AEs发生率为32%[5]，说明新辅助免疫治疗联合化疗安全性较好，死亡率很低，但仍需高度关注不良反应的发生，避免给患者带来致命性危害。

亚组分析显示，新辅助免疫治疗联合化疗3 个周期比2个周期的pCR高，差异有统计学意义（P<0.000 01），提示新辅助免疫治疗联合化疗3个周期的疗效更好，然而目前4个周期甚至更多周期的数据尚未大量发表，因此很难说明新辅助周期越长，疗效越好。对于不同的病理类型，相较于非鳞癌组，鳞癌组pCR更高，差异有统计学意义（P< 0.000 01），提示新辅助免疫治疗联合化疗对于鳞癌患者疗效更好，但仍需要更多的临床试验来验证。对于不同的研究类型，单臂研究显示出更好的疗效（P<0.000 01），pCR为41%［95%CI（0.32，0.49）］，而非单臂研究组的pCR仅为34%［95%CI（0.15， 0.52）］，这也说明了单臂研究存在一定偏倚。

单一化疗或免疫治疗在NSCLC中的有效性及安全性较低[53-54]，新辅助化疗联合免疫治疗大大提高了可切除NSCLC的有效性和安全性。然而，新辅助免疫治疗联合化疗仍然面临很多的问题：如何选择治疗最佳对象；如何确定一个有效的生物标记物；如何衡量不同治疗周期与不良反应之间的关系；如何制定术后辅助治疗方案及生活质量评估等。期待更多大样本临床研究解决目前的问题。

本研究的局限性：首先，本研究采纳的文献大多是单臂研究，纳入随机对照研究较少，研究结果有一定偏倚，需要与临床实际相结合。其次，研究无法评估新辅助免疫治疗联合化疗长期生存结果。最后，研究的样本量偏小，研究间存在异质性，解释结果时需谨慎。

综上所述，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗在可切除NSCLC患者具有显著的有效性及安全性，鉴于本研究的局限性，仍需要更高质量、更大样本量的临床研究加以证实。

利益冲突：无。

作者贡献：李海天负责论文设计、数据整理、初稿撰写与修改；李斌、刘晴负责论文审阅及修改；陈玉珍、孟于琪、郑智中、惠一鸣负责内容指导；李海天、刘晴、陈玉珍负责数据采集及纳入文献筛选。

参考文献略。

医学博士，主任医师、教授、博士研究生导师，兰州大学第二医院（第二临床医学院）胸外科主任、胸外科学教研室主任，中华医学会胸心血管外科学分会胸腔镜外科学组全国委员、食管疾病学组全国委员，中国医师协会胸外科医师分会食管外科专家委员会全国委员，国家肿瘤质量控制中心食管癌质控专家委员会委员，中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专业委员会常务委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会委员，甘肃省卫生健康行业骨干人才，甘肃省胸腔镜微创技术联盟主任，甘肃省医学会胸心血管外科学分会副主任委员，甘肃省胸外科医疗质量控制中心副主任、专家组副组长，甘肃省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员，甘肃省肿瘤性疾病质控中心食管癌诊疗专家委员会副主任委员，甘肃省优秀医师，《兰州大学学报（医学版）》编委，《中国胸心血管外科临床杂志》中青年编委。主持国家自然科学基金、甘肃省科技重点研发计划、甘肃省重点人才项目等科研项目10余项。

兰州大学第二医院胸外科专业型硕士，以第一作者发表北大核心期刊两篇