儿童心脏移植22例近远期疗效的单中心回顾性研究

回顾性分析2018年5月—2023年8月郑州市第七人民医院心脏移植中心行心脏移植的受者和供者的临床资料。受者纳入标准：移植手术时年龄<18周岁；排除标准：（1）多器官联合移植；（2）家属不愿意进行移植随访登记或随访过程中脱落。收集受者和供者临床特征、手术资料、术后并发症和生存率等。

所有受者均采用舒莱（巴利昔单抗）行免疫诱导治疗。对于体重<35 kg的受者，总剂量为20 mg；体重>35 kg的受者，总剂量为40 mg，分两次输注，首次于移植术前2 h 内，第2次于移植术后4 d。免疫抑制维持方案为他克莫司+吗替麦考酚+甲泼尼龙，并根据感染及淋巴细胞亚群调整用药剂量。

采用IBM SPSS 26.0软件行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）描述，偏态分布的计量资料以中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述；计数资料用频数和百分比描述。采用Kaplan-Meier曲线行生存分析，生存率的比较采用log-rank检验。双侧检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

所有供体心脏均来自器官捐献，由中国人体器官分配与共享计算机分配。手术方案经医院医学伦理委员会审核通过，伦理审批号：20221215001。受者及家属签署知情同意书。

2018年5月—2023年8月我院共完成230例心脏移植，参考《中国儿童心脏移植操作规范（2019版）》[2]，其中受者年龄<18岁儿童心脏移植22例，男14例、女8例。22例受者中位年龄13.5（10.0，15.0）岁，中位体重41.9（30.5，55.4）kg。供者中位年龄21.0（13.0，29.0）岁，中位体重50.5（47.3，75.0）kg，其中男19例、女3例。患者原发病包括：扩张性心肌病16例，肥厚型心肌病1例，心肌致密化不全3例，致右室发育不良心肌病1例，先天性心脏病冠状动脉（冠脉）起源异常1例。供受体血型相同，A型10例，B型5例，O型5例，AB型2例，移植前患儿纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级均为Ⅳ级，移植前主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）辅助1例，体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）辅助3例，连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）辅助2例，机械通气2例。9例符合儿童紧急状态分配，患者群体反应性抗体均<10%。

供体心脏冷缺血时间355.0（262.0，395.5）min，升主动脉阻断时间45.0（38.3，51.3）min，机械通气时间22.5（16.8，52.5）h，术后住院时间29.5（20.0，43.0）d。22例患者均行房房吻合术。术后重症监护室停留时间6.0（5.0，8.3）d，22例患儿术后行ECMO辅助4例，CRRT辅助2例。

特别病例：1例供受体体重比>3.0的供体心脏放入左侧胸腔，压迫约50%肺叶，术中尝试关胸，发现心率需控制在140～160次/min，经过调整成功关胸，避免了延迟关胸的风险。1例术前呼吸机、CRRT、ECMO辅助11 d，术后2 d，ECMO撤离，呼吸机辅助呼吸，患者并发多器官衰竭，家属放弃治疗出院。1例术前ECMO辅助桥接移植，术后肝肾功能不全行血浆置换，ECMO辅助3 d撤机，术后4 d脱离呼吸机，术后11 d因肺部真菌感染重新气管插管，呼吸机辅助呼吸，后好转出院。1例冠脉起源异常患儿冠脉搭桥术后，心脏移植术前3次上机ECMO，术前存在神经系统并发症，四肢存在肢体障碍，语言不辩，术后ECMO辅助3 d，受体心脏病理检查显示已经出现纤维化，术后进行康复治疗，现生活与成人无异。

术后7例患者出现并发症，包括肺部真菌感染6例，肝肾功能不全1例，局部伤口不愈合、纵隔感染1例，多器官衰竭1例。

所有出院患儿心功能恢复至NYHAⅠ～Ⅱ级，院外随访时间截至2023年8月30日，22例患儿均进行门诊或电话随访。Kaplan-Meier生存曲线分析显示，术后1、3年生存率为91.3%；我中心成人心脏移植术后1、3年生存率分别为86.7%、73.8%。从生存曲线观察，儿童心脏移植生存率高于成人（χ2=1.391，P=0.238）；见图1。

自1967年美国实施第1例儿童心脏移植以来，全球每年约开展500例儿童心脏移植，根据国际心肺移植协会报道，儿童心脏移植术后1、5、10年生存率分别为87.2%、77%和68.5%[1]。近年来，我国成人心脏移植质量和数量都取得了较好的成绩，但我国儿童心脏移植发展晚，起步慢。我中心自2018年5月开展心脏移植，截至2023年8月已完成心脏移植230例，本研究分析了我中心22例儿童心脏移植的近远期疗效及临床经验。

儿童心脏移植的适应证包括：晚期心肌病、无法矫正伴严重心力衰竭的先天性心脏病以及经姑息治疗或常规矫正仍不能改善症状的不可逆心脏病。我国儿童心脏移植受者原发病占比依次为心肌病73%，先天性心脏病13.5%，其他2.7%。与以往国内其他中心研究[3- 4]报道一致，与国外不同，扩张性心肌病仍然是我国儿童心脏移植的主要人群。国际心肺移植协会报道婴幼儿心脏移植（2010—2018年），先天性心脏病占57%，扩张性心肌病占35%[5]。

目前制约儿童心脏移植发展的原因主要有：（1）供体心脏匹配困难，尤其是婴幼儿受者难以等到尺寸合适的供体心脏，面临延迟关胸的特点；（2）婴幼儿围手术期管理特殊；（3）在儿童中，免疫系统仍在发育，因此免疫抑制治疗的管理更加复杂，需要权衡抑制免疫反应和维护免疫系统的功能；（4）先天性心脏病患儿二次开胸或多次开胸造成心脏移植手术困难；（5）生长和发育问题，特别是免疫抑制剂的应用，这些药物可以影响机体的免疫功能，也可能导致一些副作用，如减弱机体对感染的抵抗力、影响骨骼健康和抑制生长激素的分泌；（6）长期护理，这包括定期心脏功能评估、免疫抑制药物管理、并发症监测以及心理和社会支持。要成功克服这些难点，儿童心脏移植需要跨学科的医疗团队，包括心脏外科医生、心脏移植专家、免疫学家、心脏病专家、心理健康专家和社会工作者等，以确保患儿得到全面的护理和支持。

在儿童心脏移植中，心脏匹配性仍然是主要问题，提高供体心脏利用率可在一定程度上解决这一困境，如ABO血型不相容供体心脏的使用，具有免疫学原理的支持，即新生儿不会产生针对主要血型抗原的抗体[6-7]。另外一项研究[8]显示，在过去10年中，被列为ABO不相容并被移植的婴儿数量逐渐增加，O型血的ABO不相容移植使等待时间显著缩短。移植1年后，ABO不相容组和ABO相容组的排斥反应具有可比性，存活率没有显著差异，这是在儿童心脏移植中的重大创新。供受体大小不匹配供体心脏的选择也是一个重要方案，目前供体-受体体重比表示的心脏大小匹配是被广泛接受的，以前的研究使用供体-受体重量比主要选择标准为0.8～2.5，>3.0的病例非常少见。有研究[9]表明，供体-受体的尺寸范围可以扩大到3倍，因为较大的供体-受体重量比容易发生较高的右心室衰竭和肺叶塌陷事件。提高供体心脏大小尺寸的评估，非常考验外科团队的技术，个案文献报道，供/受体重量比可达7.5[10] 和6.25[11]。一项大规模儿童心脏移植研究[12]显示，总心脏容量（total cardiac volume，TCV）和供/受体身高不匹配才是心脏移植物存活的独立预测因素。

机械辅助桥接在儿童心脏移植中扮演重要角色，可以延长等待供体心脏的时间，提供重要的生命支持，从而增加成功移植机会。常见的机械辅助装置包括左心室辅助装置（left ventricular assist devices，LVADs）[13]和ECMO[14]，由于管道原因与患儿身高原因，IABP在儿童心脏移植中较少使用。使用机械辅助最大的问题是感染，但研究[15]表明，使用LVADs与ECMO形成的感染并不会对儿童心脏移植后的生存率产生负面影响。本中心1例患者3次上机ECMO，术前已经存在脑部缺血症状，术后1个月仍然存在肢体障碍，不能言语，后进行1年的功能康复锻炼，现极大好转，生活能够自理，语言表达清晰，活动自如。本中心移植经验：若患儿术前已行ECMO辅助，术中观察心功能情况，建议观察病情，术后1～2 d内撤离ECMO，这并不会影响患儿的远期生存率。对于术中怀疑出现早期移植物衰竭的患者，主要考虑心脏缺血-再灌注损伤，需要逐渐进行心脏功能恢复，复查心肌酶等指标，建议ECMO辅助3～5 d，逐渐下调流量，尝试脱离ECMO。

本中心常规使用他克莫司+吗替麦考酚+甲泼尼龙进行维持免疫治疗。对于免疫抑制剂的使用，我们认为最佳的免疫抑制疗法是组合不同的药物，以增强其免疫抑制潜力，避免使用单一药物降低其毒性作用，如在使用他克莫司的基础上使用西罗莫司，对于免疫维持较好的患者，逐渐减停甲泼尼龙等皮质类固醇类药物。皮质类固醇类仍然是心脏移植中诱导、挽救和维持的主要药物，然而其有显著的副作用，尤其在儿童心脏移植中是否使用皮质类固醇类行抗免疫排斥治疗仍然存在争议，通常与使用的剂量和治疗持续时间有关。Baraldo等[16]报道了30例接受皮质类固醇类治疗的儿童心脏移植患者的1、5、10年总生存率分别为80%、76%和76%，平均排斥率为1.2次/例，感染发生率为0.2次/例。Singh等[17]报道了6～12个月撤离类固醇药物治疗的可行性，在类固醇药物撤离后，21例患者中有4例（24%）发生排斥，6个月生存率为88%。Bergmann等[18]的一项回顾性研究得到类似结果：77例儿童心脏移植患者的1、5、10年生存率分别为88%、85%和70%，总体排斥率为0.03次/（例·年）。我中心1例4个月儿童在术后1个月停用甲泼尼龙，术后随访1年未发现移植排斥反应，同时我们建议患儿在术后1～3个月不常规使用激素类药物进行抗排斥治疗。在调整免疫药物中，我们根据感染、免疫学检查和淋巴细胞亚群调整用药剂量。

心内膜活检仍然是检测心脏移植后排斥反应的金标准，然而受到各方面的限制，对于不能进行心内膜活检患者，我们主要进行经验评估，这些经验包括发热、呼吸困难、咳嗽、呕吐、腹痛、厌食、易激惹、活动耐量下降、精神萎靡、心电图、心脏彩色超声、免疫学检查变化等。国际心肺移植协会也表明：儿童常规进行心内膜活检监测是有争议的，一般而言，急性细胞排斥在5岁以下的婴儿和儿童中较少发生，并且移植后第1年的治疗排斥反应频率在不断下降[19]。基于对这个年龄段的身体发育等考虑，心内膜活检并发症的风险更高，而且手术总是需要全身麻醉或深度镇静，从而增加了风险和经济成本。因此，一些中心不对某个年龄（如1或2岁）或体重（如10 kg）以下儿童进行任何常规心内膜活检监测，更加强调非侵入性排斥监测。

在生存率方面，我中心儿童心脏移植术后1年生存率为91.3%，这与国际报道相似。成人心脏移植术后1年生存率为86.7%，儿童心脏移植的远期生存率也高于成人心脏移植。

综上所述，随着科学研究和医疗技术的不断进步，儿童心脏移植的前景将变得更加光明。然而，仍然需要解决供体器官短缺、免疫排斥反应和治疗效果长期追踪等挑战。医疗界将继续努力改进儿童心脏移植的治疗方法，以提高成功率并改善患者的生活质量。

利益冲突：无。

作者贡献：陈红领负责数据收集、分析，论文撰写；周强负责数据收集，统计学指导；杨斌、蔡庆慧负责论文审阅，资料查询；周志明负责论文整体设计，审阅、修改论文，基金支持。

参考文献略。

作者介绍

郑州市第七人民医院心外三病区主任，心脏移植中心副主任，副主任医师，医学硕士，瑞典隆德大学心脏移植访问学者。中华医学会器官移植分会心脏移植学组青年委员、河南省医学会心脏大血管分会青年委员会委员、河南省科普学会心血管分会委员。河南省人体器官捐献与移植工作先进个人。协助完成河南省第1例心脏移植。目前开展的手术主要包括心脏移植及左心辅助装置置入，先天性心脏病、瓣膜性心脏病、冠心病、大血管疾病手术。发表论文20余篇，出版专著1部，获河南省医学科技进步奖1项。目前承担河南省医学技术攻关计划项目2项，参与省市级课题4项。