肺癌合并冠心病的风险因素及治疗进展

临床上肺癌合并冠心病患者越来越多，二者在病因上具有许多相关性，可能有以下共同的致病风险因素。

吸烟是诱发肺癌以及冠心病最直接的风险因素之一。一氧化碳、尼古丁、氮氧化合物等都是烟草中对心血管系统有害的物质。如一氧化碳会与氧气竞争结合血液中的血红蛋白，机体不能形成氧合血红蛋白，导致组织细胞缺氧；尼古丁不仅能导致机体形成血栓，同时也可以刺激交感神经兴奋引起心肌耗氧增加，诱发动脉粥样硬化和痉挛[2]。此外回顾性研究[3]分析得出，冠心病患者经介入治疗后导致再发冠状动脉血管狭窄的因素中影响最大的为吸烟史。因此，可以看出吸烟不仅是诱发冠心病的重要因素，也会导致冠心病患者介入手术后发生再狭窄，从而影响预后。

随着国家控烟政策的实施，男性肺癌患者比例正在降低，而女性肺癌患者有明显增加的趋势，可能与二手烟暴露、烹饪油烟、煤炭燃料燃烧、环境污染有关[4]。有研究[5]发现吸烟会导致红细胞膜上的C3b受体不能将体内循环免疫复合物清除，影响机体免疫功能，大大增加形成肺癌的风险。

此外，循环免疫复合物过多可损伤血管内皮细胞，易导致动脉粥样硬化等心血管系统疾病。一般来说吸烟可导致体内出现脂质过氧化现象，表现为体内抗氧化能力降低，其机制可能与吸烟者体内氧化代谢中增高的血浆过氧化脂质、降低的红细胞超氧化物歧化酶有关。有文献[6]指出脂质过氧化不仅影响癌细胞的杀伤能力，还可损伤血管内皮细胞，造成血管壁病变，这些可能是吸烟者肺癌及心血管疾病发生率较高的原因。

纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）不仅是凝血因子Ⅰ，同时也作为急性时相反应蛋白（APRP）参与冠状动脉内血栓形成，促进冠状动脉粥样斑块的进展，FIB水平可反映冠状动脉的严重程度[7]。有研究[8]表明FIB可诱导炎性因子在血管内皮细胞、平滑肌细胞内的合成和释放，同时募集炎性细胞在病变部位聚集，从而加速动脉粥样硬化斑块病变的进展。此外，高FIB还与肺癌的恶化有关，其原因可能为：（1）肿瘤细胞通过激活凝血级联反应促进凝血酶的生成，导致FIB转化为纤维蛋白，刺激新生血管生成，促进肿瘤扩散；（2）肿瘤细胞可直接促进FIB募集以及肿瘤细胞的增殖和转移；（3）FIB与血小板构建包裹肿瘤细胞的网络，逃避宿主和免疫监视[9]。高FIB为肺癌合并冠心病的共同致病因素，可能肺癌患者体内高FIB诱发冠心病，也可能冠心病患者体内高FIB引起肿瘤恶化。

雌激素的调解脂质代谢以及保护内皮细胞功能，能够起到抑制平滑肌细胞增殖和扩张血管，预防和延缓动脉粥样硬化形成的作用。使用雌激素的绝经后妇女发生缺血性心脏病的危险性降低，在中年和老年人中，男女性冠心病患病率基本接近，可能与女性绝经期后机体代谢功能失去了雌激素的保护有关[10]。男女性之间肺癌发病率的差异表明，雌激素不但对乳腺癌的发展有影响，还影响非小细胞肺癌的发展。同人体正常细胞相比，肺癌细胞表面含有大量的雌激素受体α，暴露于雌激素的肺癌细胞比正常细胞具有更快的增殖速度，而抗雌激素因子可抑制癌细胞生长[11]。近年来雌激素的致癌和促癌作用已经在动物实验和体外实验中得到证实，其作用机制与雌激素受体的介导有关，此外雌激素的致癌作用与其浓度也有一定关系，研究[12]指出生理浓度的雌激素并不会引发细胞癌变，在儿茶酚雌激素合成酶系和/或灭活儿茶酚雌激素的酶系活性低下的器官（如肺部），雌激素处于较高水平，与其他器官相比肿瘤发生率明显增加。

共病患者多见于老年人，可能与老年人免疫力低下、身体机能差有关。研究[13]显示，肺癌患者多见于中老年人群，男性高发于50岁以上，女性高发于40岁以上。流行病学统计数据[14]显示，我国冠心病的临床发病率约为0.9%，以65岁以上的老年人居多，女性发病率略高于男性。

在临床上大部分肺癌已是中晚期，甚至部分患者一经发现即有远处器官转移，已经失去手术治疗的机会。目前外科手术对于早中期肺癌是首选的治疗方法。肺癌合并冠心病时，两病相互作用，使病情更加复杂，治疗难度增大，治疗往往需要多学科共同参与，即心血管科、胸外科、肿瘤内科、影像科等科室医生协力制定患者最佳的治疗方案。目前，尚无指南给出明确的冠心病合并肺癌患者相关的治疗推荐[15]。因治疗方式尚未成熟，且治疗效果也可能存在差异，特总结临床相关的治疗方案及研究进展。

对于肺癌合并冠心病患者，由于冠心病常会引起突发性不良事件，而实性肺部肿瘤一般进展较快，拆除冠心病这颗“炸弹”并进行肺部手术仍然是提高患者5年生存率以及改善生活质量的最好治疗手段。在早期探索阶段，外科医生多采用分期手术的治疗方式，即先治疗冠心病后治疗肺癌，随着非体外循环冠状动脉旁路移植术（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）和胸腔镜手术在临床上的不断发展和完善，进而出现了同期治疗共病患者的治疗方案。

改善冠心病是肺部手术的前提，目前经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）是治疗冠心病的两种主要手术方法。对于严重冠心病患者，CABG比PCI具有明显优势。SYNTAX试验[16]对具有3支病变或左主干病变的临床患者进行研究发现，死亡率、再血管化率、心脑血管不良事件发生率等指标在CABG中明显处于低水平，远期预后也明显优于PCI。CABG能处理严重且复杂的冠心病，但手术中可能会出现胸膜破裂，一旦破裂会造成空气进入胸膜腔，术后需要放置胸腔闭式引流管，还可能出现术后肺感染或胸腔积液等并发症，这些情况都会产生胸腔粘连，进而导致肺癌手术时解剖游离血管较为困难，可能无法进行微创胸腔镜手术，更严重时可能会出现术中误伤搭桥血管等严重不良事件。我们从临床中体会到，相对CABG而言，PCI是微创的治疗手段，对于胸腔内不会有任何影响，但PCI无法治疗多根冠状动脉血管或广泛病变的冠心病。

综上，根据我们中心经验，建议拟行CABG的肺癌患者可以考虑同期行肺部手术治疗，而PCI联合肺部手术分期治疗适合冠心病不严重的肺癌患者。

以前CABG大多在体外循环下进行，目前较为复杂的冠心病仍需要体外循环保驾护航。不过，在体外循环中也会出现一些问题[17]，如：（1）会引起炎症因子反应系统活化，影响体内循环稳定；（2）对人体免疫机能有一定影响，会使细胞及体液的免疫应答受到抑制，导致癌细胞生长及蔓延速度明显加快；（3）微循环再灌注损伤会对手术后各系统脏器功能有不同程度的损害；（4）损害血管内皮细胞，炎性介质释放导致肺水肿，使术后机械通气时间延长，影响肺功能恢复；（5）对于肺癌患者，尤其是肿瘤负荷较大的患者，体外循环可能促使肿瘤细胞转移。相对于体外循环，OPCABG能够避免肺水肿和肾脏损害，为同期行肺叶切除淋巴结清扫术提供了条件。

PCI或CABG术后1年内均建议双联抗血小板治疗，避免治疗后发生再狭窄[18]。与此同时，为了控制肿瘤的转移和扩散，肺癌根治术最好在冠心病治疗后3～6个月内进行。而正确应用抗血小板药物对此时期患者肺癌根治术的成功发挥重要作用，进行抗血小板治疗会增加肺癌根治术的出血风险，减少或停用抗血小板药物，特别是在支架植入后1年内停用，又会增加冠状动脉狭窄的风险。临床上因抗凝药物引起术后出血，或肝素替代治疗后行肺部手术后出现心肌梗死等情况时有发生。如何安全治疗冠心病和肺癌成为临床上急需克服的难题。

优点：目前多数患者采用OPCABG同期行肺叶切除加淋巴结清扫，并被证明安全有效，其有效避免了两次麻醉、减轻手术及心理创伤、缩短总住院时间、降低相关医疗费用，同时也达到了尽早行肺癌根治手术的目的[19]。

适应证：同期手术时间长，手术中肝素的使用增加了肺部手术出血风险，围手术期并发症发生率高，对同期手术的患者应当严格筛选[20]。同期手术因对呼吸和循环的影响较大，需要严格把握手术适应证，有些患者身体机能差，如心脏失代偿严重、心功能差（射血分数<40%）、肺功能差［第一秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）<50%，FEV1<1.2 L］、动脉血气氧分压<60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），不推荐同期手术治疗[20]。此外依据经验，对于需行袖式切除术的中央型肺癌或全肺切除术、肿瘤侵犯胸壁或膈肌、肿瘤靠近降主动脉或食管、胸膜腔内广泛粘连或恶性度极高的肿瘤不推荐行同期手术。一旦在心脏手术中出现血流动力学不稳定、恶性心律失常等严重致死问题，应当及时取消同期肺部手术，以确保患者围手术期安全[21]。因此对于肺癌合并冠心病患者，手术方式和治疗方案应个体化，分期手术适合肺部病情复杂的患者，同期手术应当对患者进行筛选，此外加强围手术期麻醉操作保护、心肌保护、术后监测、呼吸道管理等，也是减少并发症、降低死亡率非常重要的方面[22]。

临床应用：2006—2014年上海交通大学医学院附属新华医院完成了15例同期手术，无围手术期死亡、新发心肌梗死及非计划性二次手术情况[23]。南京医科大学第一附属医院2009—2016年完成20例同期手术，并采用倾向性评分匹配法，对比证明了肺癌合并冠心病患者同期行CABG联合肺切除手术的安全性和有效性[24]。天津市胸科医院2010—2019年顺利完成38例同期手术，并与分期非冠心病肺癌患者手术相比，远期预后差别不大，证实了同期手术的安全性与有效性。

OPCABG中患者仰卧位会增大纵隔区域淋巴结清扫的难度，即便是术中加入胸腔镜辅助，但受仰卧位的影响，纵隔淋巴结的清扫仍可能有盲区，可能会导致术中、术后并发症增多，如出血、支气管胸膜瘘或乳糜胸，还可能因清扫不彻底出现癌症复发。因此我们尝试在同期手术中将患者体位改为侧卧位，但这样增加了新的手术创伤，不可避免地导致患者术后康复时间延长、生活质量降低等问题。如何在同期手术中进行较规范的淋巴结清扫成为胸外科临床上争议的热点问题。

术后监测：肺癌合并冠心病患者同期手术后的监测主要包括心功能和呼吸功能两大方面。监护重点是保证患者血液循环平稳、减少心肌细胞耗氧，呼吸系统通畅，能够进行自主呼吸。

在术后3 d持续进行心电图监测，并且每小时记录1次，防止心肌缺血、心肌梗死。此外也要密切观察心率变化，一般控制在90次/min，心率过快不仅增加心肌细胞氧耗，还会降低心肌的血液灌注。密切监测中心静脉压、肺动脉压、肺动脉楔压、血容量和心排出量等血流动力学指标。根据“量出为入”的原则，应准确记录术后每小时的排尿量，严格控制输液量和输液速度。输液过多，循环血量加大，加重心肺负担。输液速度过快会导致肺水肿。必要时可以使用β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等减少心肌耗氧[21]。

患者术后需呼吸机辅助呼吸，但长期使用也会引起一系列并发症，因此应密切观察患者是否可以进行自主呼吸，及时拔出气管插管。对于一些心肺功能较差、呼吸不稳定的患者，可适当延长呼吸机使用时间，待各项指标稳定后再停用[25]。呼吸机的使用一般设定为压力控制模式，气道峰压通常设定为＜20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），这样既可以给予充足的氧气，又能避免气道漏气。

手术虽能清除病灶、改善预后，但有些共病患者首诊时因肿瘤分期较晚可能无法行完整切除手术，新辅助化疗能降低部分患者肿瘤分期，让手术成为可能。文献[26]报道，新辅助化疗联合同期手术治疗肺癌合并冠心病患者，能提高机体免疫功能、延长生存期、降低肿瘤标志物水平，显示出较好的治疗效果。目前较单纯化疗疗效更确切的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），如程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡受体配体1（programmed death ligand 1，PD-L1），已成为局部晚期或晚期肺癌患者的标准治疗方案[27]。另一类ICIs细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）可以下调免疫反应，抑制T细胞的增殖与活化。目前国内尚无CTLA-4抗体获批上市，依匹木单抗（lpilimumab，商品名Yervoy）在国外已经批准上市[28]。Lynch等[29]应用lpilimumab联合紫杉醇和卡铂分期治疗改善了非小细胞肺癌患者的免疫相关无进展生存期。新辅助免疫治疗联合化疗对于局部晚期肺癌患者（无驱动基因突变）往往能取得很好的疗效，可能使其转化为可切除状态，部分患者切除后病理证实肺癌已为大部分病理缓解或病理完全缓解状态，极大改善患者预后[30]。

使用新辅助免疫治疗需要重点关注免疫相关副反应，尤其是免疫相关心肌炎等严重不良反应。ICIs可通过激活血管壁炎症反应，影响冠状动脉粥样硬化斑块的稳定性，如PD-1/PD-L1通路阻断可激活CD4+T细胞和CD8+T细胞，分泌干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-2（IL-2）等促动脉粥样硬化细胞因子，刺激巨噬细胞和树突状细胞浸润进一步分泌促炎细胞因子加速斑块炎症反应，最终导致冠状动脉斑块进展甚至破裂[31]。因此，对共病患者应用免疫治疗应重点关注心脏毒性的症状，动态监测心电图、超声心动图和心肌损伤生物标志物。免疫治疗在临床中犹如一把双刃剑，患者的选择应慎重，同时也要做好并发症风险的交代工作。

肺癌最新的治疗策略为靶向治疗。表皮生长因子受体（EGFR）、c-ros肉瘤致癌基因1（ROS1）、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）、间皮-上皮细胞转化因子（MET）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、RET抑制剂等都是肺癌的治疗靶点，此外血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等在肺癌的发生、发展中起到相当重要的作用，为肺癌治疗提供了靶点[32]。靶向治疗是以这些靶点为攻击对象，抑制肿瘤细胞增殖、浸润和转移，促进凋亡，实现“精准打击”的目的。

常用的靶向治疗药物主要包括小分子的酪氨酸激酶抑制剂、多激酶抑制剂以及单克隆抗体等，如阿法替尼、厄罗替尼、吉非替尼、奥西替尼等小分子的酪氨酸激酶抑制剂，索拉菲尼、舒尼替尼、仑伐替尼等多激酶抑制剂以及贝伐珠单抗等单克隆抗体。EGFR靶点靶向药可用于新辅助治疗，还推荐用于术后辅助治疗[33]。

但肺癌合并冠心病患者使用靶向治疗药仍需谨慎，例如部分靶向药物由于直接作用于血管内皮细胞，导致血管功能受损，加重冠心病病情。如VEGF作为一种重要的调节因子，在胚胎发育、骨骼生长和生殖功能中的血管生成发挥重要作用，此外其与肿瘤的病理性血管生成也有密切关系。贝伐珠单抗是一种抗VEGF的人源化单克隆抗体，通过靶向阻断VEGF通路抑制肿瘤血管新生、肿瘤生长和转移，从而达到抗肿瘤作用。而缺血性疾病治疗需要增强VEGF信号通路、提高VEGF分泌，从而增强心脏功能[34]。

综上所述，吸烟是肺癌和冠心病最常见的高危发病因素。共病患者病情复杂，尚无标准治疗方式。我们总结出分期手术、同期手术有着不同的优势人群，分期手术适合肺部病情复杂或冠心病不严重的患者，对于冠心病病情较重或肺部病情不复杂的患者主要推荐同期手术。此外新辅助治疗及术后辅助治疗也取得了不错的临床效果（表1）。

近年来，我国肺癌和冠心病发病率居高不下，二者发病有共同的致病风险因素。肺癌合并冠心病患者病情复杂、围手术期并发症发生率高、手术风险高、预后较差等，目前的手术治疗方案还存在一定的弊端。随着微创手术的不断进步、分子诊断的普及应用，进一步精准治疗成为可能。此外还需要充分发挥医院多学科合作优势，为患者治疗提供最佳的个性化治疗方案，并期望通过总结大量的临床数据来制定相应的治疗指南和建议。

利益冲突：无。

作者贡献：王联群、张逊、闫立楠确立选题、修订及终审文章；闫立楠总结资料；闫立楠、杜林撰写及修订文章；王联群、魏东、杨东艳及李军山提出修改意见，解答专家意见并审阅、修订文章；闫立楠、杜林收集资料。

参考文献略。

作者介绍

 1987年7月毕业于天津医学院医疗系，就职于天津市胸科医院至今，一直从事心血管外科工作，现为主任医师。2000年作为海外注册医师于澳大利亚悉尼圣文森医院心外科工作一年，2006年作为访问学者于美国哈佛大学附属医院Brigham and Women‘s Hospital学习三个月。在冠心病及冠心病相关疾病的外科治疗方面具有丰富的经验。擅长非体外、不停跳冠脉搭桥术；冠心病心肌梗塞后左心室室壁瘤形成左心室重构术；室间隔穿孔修补术；二尖瓣成形术；风湿性心脏病的各类瓣膜置换术及复杂先天性心脏病的外科治疗；心脏移植及左心辅助装置植入手术。

        现任职位：天津市胸科医院心外科行政副主任；心外三病区主任、主任医师、硕导、天津市医学会心外科分会常务委员、天津市康复医学会副主任委员、天津市医学会器官移植分会常务委员；天津市医学会人体器官移植专业质控委员会委员；天津市医学会小儿外科分会常务委员；天津市心脏学会 冠心病分会常务委员、天津市医疗鉴定专家组成员、天津市和平区医疗鉴定专家组成员。

女，主治医师，心胸外科学硕士，2013年毕业于天津医科大学临床七年制专业，就职于于天津市胸科医院心脏外科至今。

擅长于冠心病、瓣膜病、高血压、心力衰竭等疾病的诊断与治疗，尤其是心脏外科手术指征的选择，手术风险的评估及术后并发症的处理。