人工智能量化参数预测肺结节浸润程度的临床价值

回顾性分析2019年10月—2021年5月在滨州医学院附属烟台山医院行HRCT扫描符合纳入标准的168例患者的临床资料，其中男43例、女125例，年龄21～78（55.76±10.88）岁。所有患者经胸腔镜手术病理证实为肺腺癌，部分病例表现为多发GGN，且同一患者的不同病灶作为独立样本进行分析。其中，GGN 178个，包括AIS 24个、MIA 77个和IAC 77个。纳入标准：（1）病理确诊为肺腺癌且肺结节长径≤3 cm且≥5 mm；（2）术前1周内行CT检查且图像层厚0.67 mm；（3）GGN为纯、部分实性或实性GGN；（4）术前未行抗肿瘤治疗。排除标准：（1）肺部多发性或弥漫性病变，无法排除炎症表现；（2）图像有质量欠佳或严重伪影；（3）未取得病理结果或病理诊断不明确；（4）术前有恶性肿瘤病史或已行抗肿瘤治疗。将AIS（24 个）和MIA（77 个）划分为非浸润组，IAC（77 个）划分为浸润组。

采用Philips 64排128层Incisive CT进行胸部HRCT扫描。扫描范围从肺尖至肺底，两侧包括胸壁、腋窝。扫描参数：管电压140 kV，管电流300 mAs，自动管电流调制，螺距0.6 mm，重建层厚0.67 mm，层间距0.335 mm。图像分析采用肺窗（窗宽1 600 Hu，窗位–600 Hu）。患者采集胸部HRCT图像后自动生成相应CT编号，将CT编号或者患者姓名输入AI软件搜索框中，点击回车后自动将CT图像调入AI肺结节筛查软件系统（推想预测inferRead CT Chest 版本：R8.2）中，得到相关肺结节量化参数。

AI肺结节筛查软件系统识别肺结节后，得到相关量化参数：肺结节长径、肺结节短径、CTR、恶性概率、结节危险度（高危结节占比）、平均CT值、最大CT值、最小CT值；见图1～3。

图1　病例1 AI 量化参数

女，50岁，病灶位于右肺上叶，AI量化参数：长径7 mm，短径5.5 mm，肿瘤实性成分比值0%，恶性概率61.92%，危险度分级为中危，平均CT值–677 Hu，最大CT值–453 Hu，最小CT值–804 Hu，术后病理诊断为原位腺癌

图2　病例2 AI 量化参数

女，40岁，病灶位于左肺上叶，AI量化参数：长径9.4 mm，短径8.8 mm，肿瘤实性成分比值0.2%，恶性概率94.98%，危险度分级为高危，平均CT值–508 Hu，最大CT值–119 Hu，最小CT值–723 Hu，术后病理诊断为微浸润腺癌

图3　病例3 AI 量化参数

女，61岁，病灶位于右肺上叶，AI量化参数：长径15.3 mm，短径12.9 mm，肿瘤实性成分比值2.05%，恶性概率90.54%，危险度分级为高危，平均CT值–487 Hu，最大CT值–13 Hu，最小CT值–632 Hu，术后病理诊断为浸润性腺癌

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）描述，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，组间比较采用秩和检验。结节危险度分析采用χ2 检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及曲线下面积（area under the curve，AUC）分析各量化参数对GGN侵袭性的预测价值和阈值。通过二元logistic回归模型分析，量化参数预测GGN浸润程度的临床价值。检验水准α=0.05。

本研究经烟台市烟台山医院医学伦理委员会批准，批准号：烟山伦准2022009号。

两组间长径、短径、CTR、平均CT值、最大CT值、最小CT值、恶性概率、结节危险度及年龄差异均有统计学意义（P均<0.001）；见表1。两组性别差异无统计学意义（P=0.115），但在肺腺癌组中男性GGN占45个（25.3%）、女性GGN占133个（74.7%）。

通过ROC曲线分析各AI量化参数对GGN侵袭性的预测价值；见表2、图4～5。预测价值从高到低分别为肺结节长径（AUC=0.843）、最大CT值（AUC=0.840）、CTR（AUC=0.836）、平均CT值（AUC=0.834）、最小CT值（AUC=0.827）、肺结节短径（AUC=0.804）、恶性概率（AUC=0.737）、年龄（AUC=0.701）、结节危险度（AUC=0.627）；两种量化参数联合：CTR联合平均CT值、CTR联合肺结节长径、肺结节长径联合平均CT值，分别提高AI的预测价值（AUC分别为0.843、0.867、0.877）。联合指标之间的相关性：计算变量两两之间的Pearson相关系数，指标之间具有相关性，相关系数分别为0.817，0.517，0.468（P均<0.05）。

以各量化参数为自变量，以浸润程度不同的GGN为因变量，通过二元logistic回归进一步分析预测侵袭程度的独立危险因素；见表3。结果显示肺结节长径（OR=1.264，P<0.001）及平均CT值（OR=1.005，P<0.001）是预测IAC的独立危险因素，诊断阈值分别为肺结节长径11.45 mm、平均CT值–503.5 Hu。

分析两组间CTR（CT临界值为–145 Hu），浸润组明显高于非浸润组（P<0.001）；当CTR阈值为1.775%时，诊断IAC灵敏度为0.753、特异度为0.851。

肺癌是发病率与死亡率均位居前列的恶性肿瘤。随着LDCT的应用和普及，越来越多的肺部小结节被发现。当筛查发现需要外科干预的肺结节时，高分辨胸部CT能够清晰呈现肺结节的真实面貌，如肺结节长径、肺结节短径、CT灰度值、毛刺征、胸膜凹陷征、支气管截断等影像学特点，传统手工测量方法量化影像学指标存在一定局限性，而李大胜等[5]发现AI在多原发GGN患者筛查和诊断中存在优势。另外，Chen等[6]发现基于深度学习和人口大数据，AI辅助诊断通过CT阈值、模板匹配、形态学特征等方法可提高识别恶性结节的特异度和敏感度；可清晰呈现良恶性肺结节的位置及体积分布图，良性结节多分布于外周胸膜，恶性结节多分布于肺尖部。

在临床工作中，如何让需要外科干预的肺结节患者既保留更多肺功能又能从术后长期生存中获益？这是一个值得思考的问题。这需要临床医生结合GGN影像学特点和患者身心状态综合评估，以患者为中心制定个性化的手术方案。NCCN指南推荐，肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫作为IAC患者的首选术式[7]。胸腔镜手术已经被证实与传统开胸手术有等效的治疗效果，并且具有切口小、疼痛轻、恢复快等优势。日本JCOG0201研究[8]表明，与肺叶切除相比，符合放射学非浸润标准的恶性GGN（长径≤3 cm，CTR≤0.5）在保证切缘足够的前提下行亚肺叶切除（楔形或肺段）患者预后良好。这与Dembitzer等[9]研究结果一致。Bedetti等[10]的Meta分析证明，与肺叶切除相比，Ⅰ期非小细胞肺癌患者行肺段切除术后总体生存期无差异。另外，Qu等[11]的Meta分析表明Ⅰ期非小细胞肺癌患者行肺段切除联合正确淋巴结处理，与肺叶切除相比在总体生存期和肺癌特异生存率上无差异。随着多中心前瞻性研究数据的披露，如日本JCOG0802、美国CALGB140503研究，亚肺叶切除很有可能成为Ⅰ期非小细胞肺癌患者的首选术式[12]。虽然，亚肺叶切除较肺叶切除保留更多肺组织，但对术后肺功能的评估和保护还存在争议。Tane等[13]发现肺段切除术后剩余肺功能优于肺叶。而Gu等[14]发现，与肺叶切除相比，肺楔形切除对肺功能影响最小，肺段切除可减小用力肺活量的损失，而一秒用力呼气容积和一氧化碳扩散肺容量无差异。Chen等[15]发现只有当切除范围小于相应肺叶的一半时，肺段切除比肺叶切除有助于保护更多的肺功能，而用力肺活量两者无差异。这些研究结果提示肺段切除的适应证在逐渐扩大，与肺叶切除相比，它有利于保护更多的肺功能，但应避免同时多个肺段或复杂肺段手术。

本研究分析比较两组之间GGN影像学特点发现，浸润组GGN具有更大的直径、更高的密度和实性成分、更多恶性征象等特点，这与腺癌病理学发生发展密切相关。早期腺癌细胞多沿着肺泡壁生长，随着病情进展，慢慢累及肺泡间质结构，进而使肺泡腔萎缩塌陷，出现GGN直径增大、密度增高、实性成分变多。浸润程度进一步加重，肿瘤生长速度的不均质、肺泡结构塌陷牵拉胸膜可表现为分叶征、胸膜凹陷征等恶性征象。肺腺癌细胞在“向外拓展领地”的过程中，可发生气道、血道及淋巴转移，进而转移至肺内其它部位或者远处脏器。

陈琦等[16]指出GGN最大直径和CT值有效预测肺癌的恶性程度，但手工测量GGN量化数值存在测量误差、主观偏倚，且重复性差。蔡雅倩等[17]表明，AI肺结节筛查辅助诊断软件可有效检出GGN，并可初步鉴别肺结节良恶性。周小君等[18]提出AI肺结节相关量化参数可有效预测早期GGN肺癌的浸润程度，尤其肺结节长径和平均CT值的预测价值较高。而本研究团队采用另一种AI肺结节辅助诊断软件（推想预测，北京推想科技研发）进行数据量化分析，新增量化指标包括CTR、恶性概率、危险分度。与周小君等研究结果不同的是，两组GGN的量化参数比较：两组GGN的短径、CTR、恶性概率、结节危险度及年龄的差异均有统计学意义（P均<0.001）。在腺癌组中，女性GGN的占比（133个，74.7%）显著高于男性GGN（45个，25.3%），提示女性更易患肺腺癌。浸润组年龄［（59.93±8.53）岁］显著大于非浸润组［（52.04±12.10）岁］，这提示高龄（≥54.5岁）患者更易患IAC，腺癌发生发展是一个缓慢的过程。病理确诊为腺癌的高危结节好发部位分别为右肺上叶（45个）、左肺上叶（31个）、右肺下叶（27个）、左肺下叶（22个）、右肺中叶（13个），占比分别是25.2%、17.4%、15.1%、12.3%、7.3%。提示上叶比下叶多发，右肺比左肺多发，尤其以右肺上叶最多发，这与Chen等[6]的研究结果一致；而右肺中叶的占比最少，这可能与中叶体积比较小有关。另外，本研究结果证明肺结节长径联合平均CT值、长径联合CTR、平均CT值联合CTR均可提高AI的预测价值（AUC分别为0.877、0.867、0.843）。Logistic回归结果显示长径和平均CT值是预测IAC的独立危险因素，这与既往研究[18]结果一致。JCOG0201研究[8]结果证明CTR与GGN的病理分期及预后密切相关。而本研究表明，浸润组中肿瘤实性成分比值显著高于非浸润组，提示CTR是鉴别肺癌浸润和侵袭有效指标之一。与既往研究二维平面中CTR与肿瘤的长径比值不同，本研究特色在于三维空间中实性成分（CT临界值为–145 Hu）与肿瘤的体积比值，更加客观准确呈现GGN中实性成分多少。本研究结果提示当CTR>1.775%，诊断IAC的敏感度和特异度为0.753、0.851。但是AI识别实性成分容易被肿瘤内血管、钙化等因素影响，Singh等[19]运用具有血管抑制功能的AI软件可以降低这种影响。本研究使用的软件缺乏该功能，可能存在一定的测量误差。孙炎冰等[20]的研究表明，长径在GGN临床随访中存在价值。而在本研究中当肺结节长径>11.45 mm时，诊断IAC的敏感度和特异度分别为0.779、0.802。Zhang等[21]的研究指出GGN的平均CT值对预测肿瘤生长、鉴别病理分期有较大临床价值。本研究中当平均CT值>–503.5 Hu时，诊断IAC的敏感度和特异度分别为0.779、0.790。综合CTR和平均CT值能够更加准确地呈现GGN密度和实性成分的变化。因此，当肺结节长径>11.45 mm、平均CT值>–503.5 Hu、CTR>1.775%，需高度警惕GGN为IAC。胸外科医生可以根据GGN影像学特点和AI量化参数，保证足够切缘范围和淋巴结充分评估的前提下，选择适合患者的最佳手术方案。

本研究属于单中心回顾性分析，缺乏前瞻性随访研究数据，这是我们研究团队后期努力的目标和方向。另外，数据集偏小，医学统计分析论证强度不强。AI是新一代科技革命中产生的新生事物，虽然它还处于初级阶段，存在一定的漏诊和误诊情况，功能有待完善和升级，目前AI仅能识别T分期特点，无法识别肺门、纵隔淋巴结及全身器官有无转移等情况，但“AI+医学”的结合无疑会促进精准医学的发展，造福越来越多的患者。我们相信在不远的将来，AI可以提供更加智能且准确的医学数据，帮助临床医生做出最佳的临床决策。

利益冲突：无。

作者贡献：梁云负责查阅资料、收集数据、撰写论文；刁晶艳、任蒙蒙负责论文数据整理与分析；刘曙亮、谢宁负责选题，论文设计、审校及修改。

致谢　感谢罗光华、费秀渠为文章审校及修改做出的贡献！

参考文献略。