钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂药动学相互作用研究进展

《中国临床药理学与治疗学》2025年

邓艳茹，曹格溪，李颖，李亚静，董占军

河北医科大学药学院；

河北省人民医院药学部

钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制剂是一类具有独特作用机制的新型口服降糖药物，通过抑制位于肾近端小管的SGLT2转运蛋白，减少SGLT2介导的葡萄糖重吸收，从而促进尿糖排泄，降低血糖水平。该类药物没有直接作用于胰岛β细胞，因此致低血糖风险低。此外，循证证据表明SGLT2抑制剂不仅具有心血管保护作用，同时可使肾脏获益，这些优点使得该类药物近年来在临床上得到广泛应用。然而，随着SGLT2抑制剂与其他药物合用情况增多，药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）发生的情况也相应增加，影响药物治疗的安全性和有效性。

本研究采用主题词和自由词的形式进行组合，以“钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂”“SGLT2抑制剂” “卡格列净” “达格列净” “恩格列净” “艾托格列净” “恒格列净” “相互作用” “sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors” “SGLT2 inhibitors” “canagliflozin” “dapagliflozin” “empagliflozin ”“ertu gliflozin” “henagliflozin” “pharmacokinetic interactions”为检索词，分别检索中国知网、万方医学、PubMed、Embase数据库建库至2024年2月29日收录的文献，分析SGLT2抑制剂药动学DDI研究相关文献并进行综述，以期为临床安全合理使用列净类药物提供参考。

DDI是指两种或两种以上药物同时或在一定时间内先后应用时，在机体药物代谢酶、转运体、药物结合蛋白、基因多态性等因素的影响下，发生相互作用导致药物疗效提高或降低，甚至毒性增加的过程。按照作用影响指标可将DDI分为药效学相互作用和药动学相互作用，其中药效学相互作用根据药物作用变化进行判断，包括协同作用、累加作用及拮抗作用，而药动学相互作用侧重评估联合用药后药代动力学特征的变化程度及临床意义。药物在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）、排泄（excretion）即ADME过程是其发挥生物效应的重要环节。机体肝脏、小肠和肾脏等组织分布的代谢酶和转运体参与药物的体内处置过程，影响药物的暴露量和清除率。联合用药可能会引起代谢酶和转运体活性或表达水平的变化，从而改变药物的药动学属性，导致药动学DDI的发生，影响药物治疗的有效性和安全性。

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3.1 SGLT2抑制剂与他汀类降脂药

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者血脂异常发生率较非糖尿病患者明显升高，常表现为混合型血脂紊乱，增加了T2DM患者心血管并发症发生风险，SGLT2抑制剂与他汀类降脂药在临床上常联合应用治疗T2DM合并高脂血症患者。SGLT2抑制剂与他汀类药物药动学相互作用评估主要集中在临床研究，纳入健康受试者且均以辛伐他汀为促变药或受变药进行考察，研究结果详见Tab.2。

上述研究表明，辛伐他汀和SGLT2抑制剂联合使用安全性良好。但考虑数据来源于健康人群且大多为单次给予SGLT2抑制剂，辛伐他汀和辛伐他汀酸暴露量增加仍值得临床关注，其中以艾托格列净和达格列净对辛伐他汀影响较明显（艾托格列净使辛伐他汀AUC和C_max分别增加24%和19%，使辛伐他汀酸AUC和C_max分别增加30%和16%；达格列净使辛伐他汀和辛伐他汀酸AUC分别增加19%和30%）。有文献报道，患者长期规律服用瑞舒伐他汀，加用卡格列净后出现肌肉相关不良反应，推测卡格列净增加了瑞舒伐他汀的体内暴露，这可能与卡格列净影响了瑞舒伐他汀经转运体介导的转运过程有关。另有个案报道恩格列净与阿托伐他汀合用后患者出现肌痛、肌无力等症状，提示SGLT2抑制剂与他汀类降脂药联合使用有导致他汀不良反应发生的可能性。

3.2 SGLT2抑制剂与抗肿瘤药

T2DM患者非酒精性脂肪性肝病发病率高达60%~70%，是非糖尿病患者的2~3倍，增加肝细胞癌的患病风险。He等评估了肝癌治疗药物索拉非尼与达格列净药动学相互作用，结果显示索拉非尼使达格列净AUC_0-t和AUC_0-∞显著增加1.66和1.8倍，清除率显著下降40%。达格列净在体内主要经UGT1A9代谢，索拉非尼作为UGT1A9强效抑制剂，通过抑制达格列净的代谢而增加其暴露量。卡格列净与索拉非尼药动学相互作用结果也得到了相似的结论，多次给药索拉非尼使大鼠体内卡格列净AUC和C_max分别增加37.7%和32.8%。另有研究表明，氘代索拉非尼衍生物多纳非尼使达格列净、卡格列净在大鼠体内暴露量增加，与索拉非尼对列净类药物影响一致，这可能与多纳非尼同样具有UGT1A9酶的抑制作用有关。此外，在索拉非尼与达格列净相互作用研究中，达格列净对索拉非尼药动学参数也存在显著影响，达格列净使索拉非尼AUC和C_max分别降低50.5%和41.6%，这可能导致索拉非尼治疗肝癌效果不佳。上述研究均为动物实验，尚需更多临床研究考察人体内是否发生明显相互作用，但在临床药物治疗决策时，仍需警惕UGT1A9强效抑制剂如索拉非尼与SGLT2抑制剂药动学相互影响，避免因相互作用导致药物蓄积或治疗不足。

3.3 SGLT2抑制剂与抗菌药

利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物具有抗菌活性，是UGT1A9、UGT2B7、CYP3A4诱导剂。一项在12例健康受试者中开展的开放固定序列研究发现，多次给予利福平后，艾托格列净的AUC和C_max分别降低39%和15%，而剂量-效应模型预测其暴露量的减少不影响降糖疗效，因此两药合用无需增加艾托格列净剂量，利福平与达格列净相互作用的临床研究也提示类似结论。利福平对卡格列净的药动学影响更为显著，Devineni等在14例健康受试者中考察了两药相互作用，结果发现利福平使卡格列净C_max和AUC分别降低28%和51%，合用需密切监测患者血糖水平并根据需要调整剂量。利福平对恩格列净的影响与上述相反，Macha等通过一项随机开放交叉试验探讨了恩格列净与利福平的相互作用，结果显示联合用药使恩格列净AUC和C_max分别增加35%和74%。相较于其他列净，仅恩格列净是OATP1B1/1B3底物，利福平是OATP1B1/1B3抑制剂，这可能是区别于其他结果的主要机制。预计恩格列净暴露量增加患者仍可具有良好耐受性，故研究并未建议合用时进行剂量调整。

酮康唑为唑类抗真菌药，是UGT1A9和UGT2B7中度抑制剂，CYP3A4强效抑制剂。艾托格列净与酮康唑药动学相互作用研究显示，大鼠体内单次口服酮康唑使单次口服艾托格列净的AUC及C_max分别增加195%和48%，而静脉注射给药酮康唑使艾托格列净AUC增加232%，因此临床合用酮康唑与列净类药物治疗时，需重点关注可能潜在的药动学相互作用。

3.4 SGLT2抑制剂与非甾体抗炎药

一项基于生理药代动力学（physiologically-based pharmacokinetic，PBPK）模型的研究评估了艾托格列净与UGT1A9和UGT2B7抑制剂甲芬那酸的相互作用，该研究利用艾托格列净在健康受试者中单剂量及多剂量给药的临床数据对艾托格列净的建模假设及参数进行了验证。PBPK模型预测，合用甲芬那酸使艾托格列净AUC和C_max分别增加1.51和1.19倍，而在动物实验研究中，单次口服甲芬那酸对单次口服艾托格列净药动学参数影响未呈现统计学意义，这可能与单次给药对代谢酶作用强度较弱有关。一项开放标签、非随机、单序列研究在16例健康受试者中考察了连续给药5天甲芬那酸对服用10mg达格列净药动学作用，结果表明甲芬那酸使达格列净AUC增加51%，达格列净尿排泄量增加83%。临床合用两种药物，需关注列净降糖疗效及相关不良反应如泌尿系感染等情况，必要时减少给药剂量或换用其他药物。

非甾体抗炎药氟尼酸是UGT1A9强效抑制剂，Algeelani等分析了其对人肝微粒体中卡格列净体外代谢的抑制作用，结果显示氟尼酸能够抑制卡格列净经UGT1A9催化的代谢产物M7的形成，半抑制浓度为1.9μm，抑制常数为0.8μm，提示两药可能具有显著临床意义的药物相互作用。

3.5 SGLT2抑制剂与中药

我国T2DM患者具有年龄大、多病共存、多重用药特点，复杂的药物方案中常见合并中草药治疗，如黄芪、苦瓜等均有调节血糖功效。随着中药在临床认可度的提升，中药成分的代谢过程逐渐受到关注，中西药间的相互作用研究也得到广泛开展。SGLT2抑制剂与多种具有降糖功效的中草药存在潜在药动学相互作用，详见Tab.3。当SGLT2抑制剂与芥子、黄芪、杨梅、巴西莓等中草药联用时，可考虑延长给药间隔，避免或减少药物间相互作用，同时应密切监测疗效及安全性的相关指标。

3.6 SGLT2抑制剂与其他药物

糖尿病是男性性功能障碍的危险因素，他达拉非作为治疗勃起功能障碍的常见药物，与卡格列净常联合使用。Ali等在健康受试者中评估了卡格列净对他达拉非的药动学影响，结果发现联合给药使他达拉非AUC和C_max较单用组分别增加32%和10%，可能是由于卡格列净为CYP3A4弱抑制剂，导致他达拉非代谢减少，从而增加其血浆暴露量，建议服用卡格列净的T2DM患者减少他达拉非的给药剂量。替米沙坦是P-gp、BCRP及MRP2转运体抑制剂，在大鼠体内与卡格列净合用存在显著相互作用，单次给予替米沙坦使卡格列净暴露量增加，而连续7天给予替米沙坦使卡格列净暴露量明显减少，但目前尚缺乏相关研究验证两药在人体内长期合用是否会发生上述显著药物相互作用。

临床研究表明，SGLT2抑制剂与常用降糖药如二甲双胍、格列美脲、西格列汀，心血管疾病用药如缬沙坦、地高辛、氢氯噻嗪等多种药物合用不具有显著临床意义的相互作用，安全性及耐受性良好。然而，SGLT2抑制剂的体内处置过程需要多种代谢酶和转运体的参与，联合使用相关代谢酶或转运体的诱导剂或抑制剂时，发生药动学相互作用的风险显著增加，进而可能明显改变体内的血药浓度水平。SGLT2抑制剂的降糖疗效与体内暴露量密切相关，尿糖排泄呈剂量依赖性，同时暴露量的增加可能导致泌尿系感染、酮症酸中毒、低血糖等不良反应出现，威胁到药物治疗的安全性。因此临床中使用SGLT2抑制剂时，医生和药师应尤其关注合并用药对其代谢酶和转运体表达水平的影响，评估潜在的药动学相互作用，及时监测药物疗效及不良反应，必要时进行剂量调整或更换为其他治疗药物，以支持临床个体化药物治疗方案的制定。

目前，关于SGLT2抑制剂药动学相互作用的研究尚不充分，特别是针对T2DM患者群体的药物相互作用研究仍较欠缺，未来研究需进一步考虑疾病状态对药物体内处置过程的影响，以期为临床T2DM患者用药提供更充足的证据。此外，本文中部分药动学相互作用研究以大鼠为实验对象，实验动物与人类存在种属差异，药动学影响在人体内可能不完全一致，上述问题需要在今后更深入的临床试验中进一步探讨。

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