辐射对药物转运体以及药物代谢动力学的影响

1.1 辐射对ABC转运蛋白的影响

ABC转运蛋白具有1~2个ATP结合区域，是一类广泛存在于生物膜上的主动运输蛋白，有ABCA~ABCG7个亚族，其分类依据为蛋白质一级序列的相似程度。目前，研究比较深入的ABC转运蛋白有多药耐药蛋白（multidrug resistance proteins，MDRs）中的MDR1/P-gp（P-glycoprotein，P糖蛋白）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance associated proteins，MRPs）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）、胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP/SPGP）等。这些蛋白都属于外排型转运蛋白，但它们在组织分布和作用底物却存在较大差异。

1.1.1 辐射对ABCA亚族转运蛋白的影响

在人类基因组中，ABCA亚家族包括12个亚型，可以介导光感细胞中维生素A衍生物与高密度脂蛋白合成过程胆固醇的外排，其中ABCA1的结构目前已经被解析[5，6]，该亚家族的蛋白普遍分子量较大，其中的ABCA13是目前已知的最大ABC转运蛋白。

INGRAM WJ等研究表明在γ射线10Gy的辐射剂量下存活的髓母细胞瘤细胞UW228和Daoy中，ABCA1的mRNA表达水平升高。在同样条件下存活的髓母细胞瘤组织早期传代培养细胞R001M和60Gy辐射剂量下存活的髓母细胞瘤组织早期传代培养细胞R026M中，ABCA1的mRNA表达水平也同样升高。

RACINE R等[8，9]证明饮用含有40mg·L^-1贫铀酰硝酸六水合物的水后，大鼠大脑额叶皮层中ABCA1的mRNA表达水平较空白组增加了34%。处理后的大鼠肝脏中ABCA1的mRNA表达水平较空白组增加，但其蛋白质水平较空白组没有明显变化。

1.1.2 辐射对ABCB亚族转运蛋白的影响

在人类基因组中，ABCB亚家族共包括11个亚型，主要介导肿瘤细胞的多药耐药性并具有铁代谢和铁硫蛋白前体运输的作用，该亚家族中的P-gp蛋白（ABCB1）是第一个被发现的人类ABC转运蛋白，也是目前研究比较深入的一种ABC转运蛋白。

CHRISTIANSE H等利用cDNA阵列基因表达分析鉴定大鼠肝细胞及肝脏中对γ射线有响应的基因。结果显示，分离的大鼠肝细胞经8Gy单剂量γ射线照射6h后，MDR1的mRNA表达水平上调。大鼠肝组织经25Gy的γ射线辐射6h后，MDR1的mRNA表达水平显著上调，MDR1的蛋白质表达水平也有所上调。NABILHM等发现0.5Gy/周、累计15周的低剂量γ射线照射，可以降低由1，2-二甲基肼（DMH）诱导的结直肠肿瘤模型大鼠的结肠中高表达MDR1的mRNA表达水平；但同等低剂量γ射线照射非荷瘤大鼠，其体内MDR1的mRNA表达水平较未照射组大鼠没有显著的变化。

JI XN等发现分别在总剂量10、20、50Gy的X射线辐射下，人鼻咽癌细胞系CNE1中MDR1的mRNA及其蛋白产物P-gp的表达量均增加，并导致该细胞系对抗肿瘤药物顺铂的抗性增加。LI XF等证明在2Gy的X射线辐射下，人结肠直肠癌HCT-8细胞中MDR1的mRNA表达水平升高了8.25倍，MDR1蛋白表达产物P-gp的细胞阳性率升高了81.74%（P<0.01）。在2Gy的X射线照射前，分别利用0.05Gy、0.1Gy X射线照射，MDR1的mRNA表达水平相对于只用2Gy的X射线照射组分别降低69.00%和62.89%，虽然梯度剂量照射后P-gp的细胞阳性率较非照射组明显升高，但较单独2Gy的X射线组降低，以上结果提示低辐射剂量可一定程度上逆转高辐射剂量引起的结直肠癌细胞多药耐药性。

ZHANG GJ等研究各种剂量的分次辐射通过缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor1α，HIF1α）对食管癌细胞中的MDR1表达水平的调节，经试验证明，在28Gy（2Gy/次，14次）的辐射剂量下，食管癌细胞中MDR1和HIF1α的mRNA、蛋白质表达水平都明显升高；在7Gy（0.5Gy/次，14次）的辐射剂量下，食管癌细胞中MDR1和HIF1α的mRNA、蛋白质表达水平都明显降低。这一结果说明在不同剂量的辐射条件下，MDR1的表达变化趋势不同，在临床中对食管癌患者进行放疗和化疗的治疗时，可以此为参考，合理进行放化疗治疗。

1.1.3 辐射对ABCC亚族转运蛋白的影响

在人类基因组中，ABCC共包括13个亚型，他们介导核苷转运、有机阴离子外排和耐药性，该亚家族中的ABCC1（MRP1）亚型被研究的最多，与肿瘤的多药耐药密切相关。

HENNESS S等发现对小细胞肺癌细胞系H69进行总剂量为37.5Gy（每周期5天，每天0.75Gy，共10个周期）的X射线照射后，产生的H69/R38亚系中，MRP1（ABCC1）和MRP2（ABCC2）的蛋白表达水平较H69细胞系有所增加，并对顺铂、柔红霉素等化疗药物的抗性增加。用4Gy的X射线分别处理H69细胞系和H69/R38亚系，H69细胞系中MRP2蛋白的表达水平较未处理H69细胞系降低了66%，而H69/R38亚系中MRP2蛋白的表达水平没有明显变化。BARTKOWIAK D等研究发现在X射线27Gy（每周5天，每天1.8Gy）的辐射剂量下，结肠癌细胞SW620中MRP2的mRNA表达水平在辐射后第四天、第三周都有明显升高。以上结果提示不同照射剂量和照射时间对各种细胞系MRP1及MRP2的表达变化会产生一定的影响。

1.1.4 辐射对ABCG亚族转运蛋白的影响

在人类基因组中，ABCG共包括5个亚型，它们介导胆固醇和甾醇的转运、毒性物质外排与多药耐药性，其中的ABCG2（BCRP）亚型是该家族中的第一个被发现的亚型，也是目前研究比较深入的一种。

INGRAM WJ等发现在10Gy的γ射线辐射下存活的髓母细胞瘤细胞UW228中，ABCG2的mRNA表达水平升高，3次重复实验中ABCG2的mRNA表达平均升高了5.6倍（P<0.05）。人髓母细胞瘤细胞Daoy中ABCG2的蛋白表达水平同样也升高，4次重复实验中ABCG2的蛋白表达平均升高了15.2倍（P<0.05）。

RACINE R等发现饮用含有40mg·L^-1贫铀酰硝酸六水合物的水后，大鼠其肝脏中ABCG5、ABCG8的mRNA表达水平较空白组分别增加109%（P<0.001）和144%（P<0.001），但其蛋白质水平较空白组没有明显变化。

SOUIDE M等发现大鼠以6500Bq·L^-1（150Bq/大鼠/d）的剂量饮用含137Cs的水3个月后，其肝脏中转运蛋白ABCG5的mRNA表达水平较空白组降低了42%。

以上辐射对ABC家族转运蛋白影响的结果显示，在不同的辐射条件下会出现不同的结果，但大部分情况下辐射会诱导该转运家族的基因及蛋白表达。结果提示，肿瘤患者的耐药与此有关。

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顺铂是ABC转运蛋白MRP2的作用底物，具有较强的广谱抗癌作用。HSIEHCH等研究辐射大鼠头颈部对体内顺铂药代动力学的影响，结果显示，大鼠头颈部分别经0.5Gy和2Gy的辐射后，顺铂的血浆血药浓度-时间曲线下面积（area under curve，AUC）较未辐射组分别降低了33%和29%，并伴随清除率（clearance，CL）的升高和峰浓度（peak concentration，C_max）的降低，平均驻留时间（mean residence time，MRT）、稳态分布容积（volume of distribution at steady state，V_ss）、半衰期（half-life time，t_1/2）等药代动力学参数没有明显变化，而辐射后顺铂在胆汁中的AUC明显升高，CL明显降低，其他参数（MRT、V_ss、t_1/2、Cmax）没有明显变化。TSAI TH等则对大鼠整个盆腔分别进行0.5Gy和2Gy的辐射，辐射后24h静脉注射5mg·kg^-1的顺铂，顺铂的血浆AUC较未辐射组分别升高了80%和87%，并伴随MRT、t_1/2、C_max的升高和CL的降低，而顺铂在胆汁中的药代动力学参数较未辐射组没有显著变化。对大鼠整个盆腔进行2Gy的辐射，辐射后24h静脉注射10mg·kg^-1的顺铂，顺铂血浆AUC、C_max较未辐射组明显升高，Vss明显降低，MRT、CL、t_1/2没有明显变化，而顺铂在淋巴液中的AUC、C_max较未辐射组明显升高，CL明显降低，MRT、t_1/2、V_ss没有明显变化。以上结果显示机体不同部位辐射后体内顺铂的药代动力学产生不同的改变，头颈部的辐照后顺铂AUC降低，盆腔辐照的结果显示AUC增加；胆汁中的药代参数也发生了不同的变化，但两种照射条件下顺铂体内清除率CL均下降。

本文综述了不同种类与剂量的辐射对ABC家族药物转运蛋白的影响，以及相关药代动力学的改变。相关研究结果表明，辐射大多增加了肿瘤细胞中ABC转运蛋白的表达水平，仅个别的低剂量辐射降低了肿瘤细胞中ABC转运蛋白的表达水平。辐射对药物转运体的影响导致体内药物代谢动力学的改变，从而降低某些药物的血浆AUC，增加血浆CL，减弱药物的吸收，加快药物排泄，不利于药物在机体发挥药效作用。但辐射对于各种药物药代参数的影响也并不都满足上述规律，其相关机制有待进一步研究。