我国罕见病药物研发现状与技术领域分析—以第二批罕见病目录为例

1.1 数据来源与专利检索

2023年9月国家卫生健康委员会公布了《第二批罕见病目录》，其包括了86种罕见病病种，本研究以《第二批罕见病目录》中罕见病病种为主要研究对象，分析我国罕见病药物研发现状，并结合专利IPC号对我国罕见病研发技术领域进行分析。专利文件是科学研究和技术开发的成果总结，企业研发战略可以通过有效的专利管理实现，研究者也可以通过专利数据分析对此方面的重要意义[23]。通过专利文件的分析可以了解不同实体持有的专利情况以及专利领域。IPC是一个系统有效的专利分类工具，通过IPC分类号分析不仅可以快速检索目标专利，还可以对专利所在领域进行分析。

本研究通过专利数据网站大为innojoy为检索平台，选择中国专利数据库（包括中国台湾地区、中国香港地区、中国澳门地区），将疾病名称作为“名称”和“摘要”的检索关键词；专利类型设定为“发明专利”；法律状态为“审中”或“有权”；专利申请时间设定为2009年1月—2023年10月，分别检索《第二批罕见病目录》中每个病种的全部相关专利。本文检索和采用的专利数据涉及化学药、中药、生物技术药、基因工程药物、疫苗、诊断试剂等领域，根据条件共检索出相关专利692条。

1.2 研究方法

本文采用社会网络分析方法，社会网络是将数据分析和图论可视化相结合的一种方法，该方法最早起源于社会学和人类学研究[24]。在现实社会中，网络不仅仅存在于人与人的社会活动中，在研发、专利活动和政治活动中也表现出了明显的网络特征[25]。通过网络活动的分析，不仅可以了解信息和知识的传递路径，也可以研究这种网络结构如何影响节点的行为。为了分析罕见病病种和对应的治疗药物专利关系，本研究选用了网络分析中的2⁃模网络分析，通过社会网络把罕见病种和治疗药物关联规则发现专利数据之间的关联关系，然后结合社会网络分析进一步分析技术趋势[26]。本研究使用Unient6.0软件构建专利⁃申请人矩阵、专利⁃IPC分类号矩阵，形成2⁃模矩阵，本文对不同罕见病药物的专利研发现状与差异、主要研发机构和企业、研发技术热点等方面的现状进行全面分析。

在检索的专利数据中，研究人员对申请人按照统一实体下的不同申请人进行了合并，例如上海交通大学医学院附属仁济医院、上海交通大学医学院附属新华医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院等均合并入上海交通大学，作为同一个专利申请主体进行讨论，最终涉及不同申请人共计371个。

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发明专利申请数量从2009年的4项逐步增长至2022年的156项，并在近几年保持了较大的增幅，特别是在2016年之后罕见病药物的专利申请进入一个快速增长期，通过回溯发现我国关于罕见病相关激励政策的出台集中于2007—2020年，且政策文本发布集中在2017年之后，占发文总数的75%[27]，也可以看出这一系列政策的出台对于我国罕见病药物研发产生了积极影响，更多的研究机构或者企业开始关注罕见病药物研发。伴随我国罕见病药物研发激励措施和药品审评审批优惠政策的不断深入推进，药物专利的申请数量在近几年开始大幅增长，增长率不断增加，覆盖病种数量不断扩大，见图1。

2.1 罕见病病种对应药物专利数据

根据《第二版罕见病目录》，本次共检索到专利693项，涉及56种罕见病，还有30个病种在我国没有检索到相关专利。从专利数量来看黑色素瘤、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤等10个病种的申请数量之和共占全部专利的83.4%，其他46个病种中仅有均匀少量的分布，本研究选取其中专利数最多的10个病种进行了统计分析，具体见图2。

可以看到在《第二版罕见病目录》中黑色素瘤的药物专利数量最多达到199项，骨肉瘤有151项药物专利，胶质母细胞瘤对应专利达到107项，这3个病种是药物专利最多的罕见病。黑色素瘤作为致死率较高的皮肤肿瘤在全球的发病率逐年上升[28]，在我国发病率出现了逐渐上升的趋势，有数据显示在2019年发病率达到0.92/10万[29]，相对而言在罕见病中较为多见，因此对应着较高的治疗药物专利。骨肉瘤是临床最常见的恶性成骨性肿瘤之一，有研究显示，我国每年新增骨肉瘤患者人数超过10000例[30]。胶质母细胞瘤是成人最常见的颅内原发性恶性肿瘤[31]，多发于老年人，发病率达到3.21/100000[32]。

2.2 专利申请人与国别分析

本研究按照专利来源国进行数量统计，结果见表1。

由于本次检索主要关注了在我国申报的专利，因此我国的专利数和申请人最多，但是从PCT申请量来看仅有32项PCT申请，1994年我国加入《专利合作条约》以来，PCT已成为我国用户向国外申请专利的重要途径，PCT国际专利申请数量也经常作为专利质量的重要指标来看待[33]。其他国家在我国境内申请的专利共102项，基本上全部通过PCT途径提出申请，共覆盖罕见病35种，范围较为广泛。其中，美国在申请的数量、种类上都最为丰富，PCT国际申请的数量58项，占全部国际申请的43.6%，处于领先地位。

2.3 我国罕见病药物专利申请人分析

我国专利申请数量前10位的主要申请人统计见表2，按照机构性质不同包括了10所高校或科研院所、2家企业、1家医院。相较于企业和医疗机构，高校和科研院所在专利申请数量和疾病种类上均处于领先地位，展现出了强劲的综合研发实力。正大天晴药业股份有限公司布局了较多的疾病领域，其余各企业申请主体的专利多集中于某一病种，且数量较少。罕见病患者群体相对较小、药物临床研发难度大、前期投入时间长、回报有限等因素一直是企业不愿投入罕见病创新药物研发及难以进行长周期研发投入的主要原因，这种普遍现象也在罕见病药物专利申请的数量上有直观的体现。

2.4 其他国家在我国申请专利的申请人分析

在研究样本中，其他国家在我国申请的专利总量达到104项，占有较高比例，本研究选取了申请量居于前10位的申请人进行分析，共涉及13个申请人，主要是国外一些生物医药企业和高校，除了知名的国际大型制药企业还有一些生物医药的创新企业，在美国罕见病药物专利政策激励下，不少创新型企业也开始关注罕见病药物研发，所涉及病种与图2病种基本重合，见表3。

IPC将技术领域分成若干类、子类和组，每类都代表一种特定的技术主题。现有研究一般以专利的IPC四位分类（IPC子组）的数量作为衡量技术多样性的指标[34]。由于一个专利申请文件涉及多方面的技术主题、功能、应用等，往往有多个分类号，本文为避免多重分类，识别主要技术，采用专利唯一主IPC分类号进行技术领域划分。罕见病统一按照《第二批罕见病目录》中疾病顺序依次编码为“Ⅱ⁃序号”，如“Ⅱ⁃001”。根据以上规则构建了IPC分类⁃罕见病二模网络矩阵，见表4。

将矩阵导入Ucient6.0中生成网络图见图3，其中圆形节点代表罕见病，方形节点代表IPC技术分类。在本文构建的病种⁃IPC二模网络中，病种的度数中心度越高，代表该病种所链接的IPC技术类别数量更多，说明该疾病相关的诊疗领域有更多的技术出现和应用。IPC技术类别的度数中心度越高，代表该技术类别能够应用于不同罕见病诊疗的数量更多，该技术的应用范围广泛。IPC技术中间中心度越高，代表该技术所对应的罕见病同时也应用了多项IPC技术，用于该疾病诊疗手段丰富。

在第二版罕见病目录所涉及疾病中，通过IPC主分类号可以看到共有73个不同技术类别出现。本研究根据专利主分类号中应用于疾病领域最广泛的前10个IPC大组类别进行分析，可以看出C12Q1在IPC技术领域中占有最高的比重，其次是A61K31，这2个技术领域远高于其他的IPC分类号的专利数。C12Q1对应的主分类号专利有145项，该项技术代表了包含酶、核酸或微生物的测定或检验方法；其组合物，核酸检测在罕见病监测中有重要应用，大多数罕见病可以通过核酸检测进行确诊，而这也是罕见病治疗的基础。A61K31对应的主分类号专利有134项，该项技术代表了含有机有效成分的医药配制品，位于第3位的是C12N15对应的主分类号，专利有33项[突变或遗传工程；遗传工程涉及的DNA或RNA，载体（如质粒）或其分离、制备或纯化]，它们代表了罕见病治疗药物研发的主要技术领域。其中C12Q1对应的罕见病种最多有24类，主要包括骨肉瘤、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤；A61K31对应罕见病种有23类，主要包括黑色素瘤、骨肉瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤；C12N15对应罕见病种有13类，主要包括骨肉瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤和异染性脑白质营养不良。可以看出C12Q1，A61K31和C12N15技术针对的罕见病病种有很大程度的重合，见表5。

从病种来看，本研究选择了对应专利数最多的前10个病种，分析这些病种对应的专利技术领域，黑色素瘤、胶质母细胞瘤、骨肉瘤和神经母细胞瘤这4类罕见病对应的专利也是最多的，在黑色素瘤的199项专利中，涉及专利技术类别36个，其中A61K31代表的技术领域对应专利数最多有39项，C12Q1对应专利有36项，A61K36对应专利达到11项。骨肉瘤共有专利151项，共涉及专利技术类别27类，专利技术领域主要在C12Q1（41项）、A61K31（23项）、C12N5（13项）。胶质母细胞瘤共有专利107项，涉及专利技术类别31类，其中A61K31对应专利18项，C12Q1对应专利18项，C12N5对应专利10项。神经母细胞瘤共有专利49项，涉及专利领域14个，其中A61K31代表的技术领域专利数最多有13项专利，C13Q1技术领域专利11项。

在整体网络视角下，可以看到Ⅱ⁃048（骨肉瘤）、Ⅱ⁃038（胶质母细胞瘤）、Ⅱ⁃057（骨肉瘤）处于罕见病领域核心位置。而与申请人视角结果有所不同，在IPC技术构建的网络中出现了中心位置明显的核心技术，具体为C12Q1[包含酶、核酸或微生物的测定或检验方法（带有条件测量或传感器的测定或试验装置；其组合物：这种组合物的制备方法）、A61K31（含有机有效成分的医药配制品）]。

对罕见病⁃IPC技术分类二模网络列中心度的分析结果（部分）见表6。C12Q1度数中心度最高为0.429，接近中心度和中介中心度较高，这表明有最多数量的专利围绕基于此类技术产生，其在骨肉瘤、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤中被应用最多。A61K31度数中心度较高，接近中心度和中介中心度都最高，分别为0.778，0.211，表明A61K31同样是技术核心之一，且该技术所对应的罕见病也同时融合了最多的其他技术领域，被应用于黑色素瘤、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤等23个罕见病中。

在全球已知的7000多种罕见病中，有已经获批的药物可治疗的病种只有不到5%[35]，且其中1/3集中于肿瘤领域。对于绝大多数罕见病而言，将现有研究转化为可治疗的方法依然存在重大差距[36]，由于市场规模有限、研发成本较高、失败风险极大，很大程度上也限制了药物研发公司投入资源来开发新的治疗方法。

为了应对罕见病药物研发的困境与挑战，国际罕见病研究联盟于2020年制定了孤儿药开发指南，包括传统药物（如小分子）和创新技术（如细胞和基因疗法）[37]。人类基因组的研究和分子生物学的发展为发现新药开辟了新的途径，基于蛋白降解靶向联合体（proteolysis targeting chimeras，PROTAC）技术的小核酸药物、干细胞药物和酶蛋白降解剂成为新药研发的重点，这一研究技术趋势也在本研究中得到了进一步体现。

本研究借鉴已有关于IPC代码与技术的对应标准（ISI⁃SPRU⁃OST⁃concordance）[38]对样本专利进行归纳，所涉及罕见病药品的发明专利主要涵盖了化学、医疗器械、电子电器工程三大技术领域。在化学类中，医药配置品和生物技术是集中申请的两大技术领域，A61K所代表的医药配置品即化学药依然是申请数量最多的领域，表明能够直接用于罕见病治疗或辅助治疗的药品在不断研发和产出。人类基因组的研究和分子生物学的发展为发现新药开辟了新的途径，其次是以C07K，C12M，C12N，C12Q为代表的生物技术领域申请，特别是以C12Q代表的酶或微生物的测定或检验方法有大量的专利申请出现。小核酸药物、干细胞药物和酶蛋白降解剂开始成为新药研发的重点[39]。医疗器械类中主要包括生物材料分析、基础医疗技术、材料理化性质测量。随着二代测序技术迅速发展，蛋白质组学、代谢组学使多种罕见病的准确诊断成为可能，在本研究中G01N33即生物物质的化学分析和免疫学试验也相应地体现出了较为集中的申请趋势。

电子电器工程类专利主要体现在计算机技术在罕见病诊断的应用，特别是以G06K，G06T，G06V为代表的图像处理、识别和理解，G16H代表的专门适用于医疗诊断、医学模拟或医疗数据挖掘的ICT技术专利申请开始出现。另外，G16B代表的生物系统建模、ICT程序设计、分析计算分子生物学中的遗传或蛋白质相关数据处理等专利的出现，表明计算机辅助研究在围绕罕见病的基础研究中有了进一步发展。

药物再利用也被认为能为约6000~8000种罕见疾病开发新疗法提供关键解决方案[40]。但目前关于药物新疗法的开发仍在起步阶段，相关专利申请出现较少，本文数据中专利主分类代码A61P的罕见病新适应证/新疗法专利仅有11项。

罕见病虽然发病率较低，但在我国庞大的人口基数背景下，我国仍然有大量的罕见病患者，这些患者的诊断、治疗日益成为国家、社会关注的热点，自从2018年我国卫生健康委员会公布了《第一版罕见病目录》后，罕见病的诊疗开始进入更加规范的状态，在2023年又出台了《第二版罕见病目录》，包含了86种罕见病，使得罕见病目录内病种扩展为207种，同时也为罕见病药物的研发、使用、医保报销提供了更为规范的管理依据。随着《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》的公布，新版《国家医保目录》中新增了15个目录外罕见病用药，覆盖16个罕见病病种，填补了10个病种的用药保障空白。基于2批罕见病目录收录的病种，累计超过80种罕见病治疗药品已纳入国家医保药品目录名单[41]。

本研究以《第二版罕见病目录》中的86种罕见病为研究对象，通过专利检索并应用网络分析方法对罕见病药物专利现状以及药物研发的技术领域进行分析。从整体来看，《第二版罕见病目录》纳入的疾病中仍有30种并没有相关药物专利申请出现，而在已有专利的不同病种之间也存在着较大的数量差异，其中黑色素瘤、骨肉瘤和胶质母细胞瘤3种罕见病对应的药物专利最多。对申请人进行分析可以看出，虽然我国罕见病药物专利数近年来有了较大的增长，但是从国际PCT申请数量来看，整体的专利质量仍有待进一步提高。国内罕见病药物专利申请人大多数为高校和研究所，从专利的绝对申请数量来看，上海交通大学（31）、中山大学（23）和复旦大学（19）申请的相关罕见病药物专利数量居于前3位，企业申请的专利较少，需要发挥产学研的合作模式，将高校、研究机构和企业的研发实力结合起来，实现合作共赢。

对专利所属的IPC分类号进行分析可以发现，我国罕见病专利的技术特征以及发展趋势，因此本研究针对样本专利的主IPC分类号进行了技术领域分析。大多数罕见病由遗传和基因突变引起[42]，基因组学和遗传学学科知识领域也是罕见病研究热点最主要的分布区域[43]，因此罕见病的诊断和治疗药物的研发大多数从生物技术进行研究，例如抗体疗法、融合蛋白等都有了一定发展，同时一些创新生物产品包括：免疫疗法、基因疗法、RNAi肽、反义寡核苷酸以及异体和自体细胞疗法也有了很多的研究[13]。通过IPC分析，发现C12Q1，A61K31和C12N15这3类技术领域是罕见病药物研发最常使用的技术，其中，C12Q1技术涉及145项罕见病药物专利，覆盖24个罕见病病种，主要是酶与核酸以及微生物测定，主要用于罕见病的诊断测定。A61K31共有134项专利属于该技术领域，涉及23个病种，同时在病种⁃IPC技术二模网络中这2个节点的中心度指标是最高的，也进一步印证了这一特点。

整体来看，我国的罕见病药物研发已经取得了很大的成绩[44]，但是从质量上来看，与国外专利相比还有待进一步提高[45-46]。根据分析还可以发现，当前我国罕见病药物专利的申请中，高校和研究所申报的专利开始不断增加，但是产学研的合作创新较少，医药制造企业是药物研发向实际使用药物转变的关键一环，不仅需要鼓励医药制造企业参与罕见病药物研发，更需要推动产⁃学⁃研合作，实现多方协同下的合作创新，提高研发质量和研发效率[47]。