抗肿瘤药物临床试验受试者筛选失败原因及方案纳排指标分析

《医药导报》2025年

贾硕鹏，马海兰，黄慧瑶，朱敬肖，于安琪，侯怡如，唐玉，房虹，李宁

国家癌症中心，国家肿瘤临床医学研究中心，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心；

中国药科大学基础医学与临床药学学院

药物临床试验指任何在人体（患者或健康志愿者）进行的药物系统性研究，目的是确定试验药物的疗效与安全性。随着医疗技术的不断进步，新的肿瘤治疗方法层出不穷，为了确认这些新疗法的真实效果并评估其潜在副作用，临床试验成为不可或缺的手段。

可靠的临床试验数据取决于方案设计是否科学、研究执行是否规范。入组标准是药物临床试验方案设计中的关键要点，是受试者入组及潜在受试者容量的决定性因素，也是保证临床试验科学开展的前提。严格的临床试验入组标准可以使研究人群的同质性更高，统计效能增加，但过度严格的入组标准是限制受试者入组率、研究进度及结果代表性的关键因素。国家药品监督管理局在《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》文件中明确指出，针对肿瘤等难治性疾病，参与临床试验本身就是治疗手段之一。合理设置临床试验入组标准这一重要问题也引起国际社会广泛关注。美国食品药品管理局自2018年针对年龄、病毒感染、脏器转移等多维度指标发布系列指南，旨在呼吁合理放宽临床试验入组标准，提高临床试验受试者多样性和试验结果代表性。研究表明，约86%临床试验未能在目标时间内完成招募。招募困难的一个重要原因可能是纳入和排除标准的过度限制。研究显示，约80%晚期非小细胞肺癌患者不符合临床试验纳入标准。美国国家癌症研究所认为，过于严苛的抗肿瘤药物临床试验纳入和排除标准限制了潜在的临床试验受试者，部分标准应该简化并扩大入组范围。

近年来，随着临床试验机构数量不断增加，在中国境内进行的国际多中心临床试验项目数量日益增多，同时国内临床试验项目数量也在快速增长。因此，如何高效地招募受试者并进行快速有效的筛选成了新挑战。本文旨在通过回顾性收集中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心开展的40项抗肿瘤临床试验和425例受试者筛选数据，识别和量化抗肿瘤药物临床试验中受试者筛选失败的主要原因，评估不同纳排指标对受试者筛选成功率的影响。以期为优化临床试验纳排标准、提高受试者筛选成功率提供参考。

1.1 资料收集策略

选取2016年1月1日-2022年6月30日在中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心开展研究数量最多的八大瘤种，分别为非小细胞肺癌、乳腺癌、实体瘤、肝癌、宫颈癌、结直肠癌、卵巢癌、食管鳞癌。以受试者筛选数量为依据，选取各瘤种排名前5位的临床研究项目。同时，从本中心临床研究一体化系统获取40项抗肿瘤临床试验中筛选失败受试者的性别、年龄和筛选失败原因。研究方案中的纳排指标，按照项目基本信息、年龄、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分、骨髓功能、肝肾功能、基础疾病、既往治疗、病毒筛查、血糖、血压、QT间期等维度进行整理（图1）。

1.2 统计学方法

通过频数、百分构成比对收集到的受试者筛选失败数据和方案中的纳排指标进行统计描述。

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2.1 总体情况

本研究纳入的40项注册类药物临床试验项目和425例筛选失败受试者的基本特征总体情况见表1。

根据药物类型分类，化学药物试验项目数量占42.5%，治疗用生物制品试验项目数量占52.5%，中药-天然药试验项目数量最少，占5.0%；从试验期别分类，Ⅰ期（含Ⅰ/Ⅱ期）试验项目占30%，Ⅱ期（含Ⅱ/Ⅲ期）试验项目占27.5%，Ⅲ期试验项目占42.5%。425例筛选失败的受试者中，女性受试者（247例，58.1%）多于男性（178例，41.9%）。<65岁受试者居多（333例，78.4%）。在瘤种分布上，研究纳入非小细胞肺癌（64例，15.1%）、乳腺癌（80例，18.8%）、实体瘤（73例，17.2%）、肝癌（25例，5.9%）、宫颈癌（18例，4.2%）、结直肠癌（51例，12.0%）、卵巢癌（46例，10.8%）、食管鳞癌（68例，16.0%）。

2.2 425例受试者筛选失败原因分析

对涵盖8个瘤种的40个临床试验项目中425例筛选失败受试者特征进行分析（图2），结果显示，筛选失败的原因种类繁多且复杂，涵盖了受试者健康状况、肿瘤特征、并发症、既往治疗，以及个人参与意愿和外部环境因素等多个方面，最常见的排除原因包括受试者自愿退出（71例，16.7%）、基因突变不符合（61例，14.3%）、肿瘤转移（52例，12.8%）、既往接受肿瘤治疗/其他疾病治疗未恢复（38例，8.9%）、骨髓功能未达标（19例，4.7%）、心脑血管功能（15例，3.7%）、肝功能不符合要求（15例，3.7%）等。其中，自愿退出的受试者中，撤回知情同意书的比例最高（46例，90.2%）；肿瘤转移的受试者中，脑转移和警惕脑转移的比例最高（48例，92.3%）。

2.3 纳排标准

2.3.1 纳入指标分析

从年龄、ECOG评分、骨髓功能、肝功能、肾功能、凝血功能等方面多个维度对40个项目的入组标准进行深入分析，结果见图3。综合各项方案，入组标准中对凝血功能进行限制的比例相对较低[血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）：22.5%、活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）：27.5%、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）：35.0%]，而对年龄（AGE）：100.0%、ECOG评分：97.5%和骨髓功能[中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）：95.0%、血小板计数（platelet count，PLT）：97.5%、血红蛋白（hemoglobin，HB）：97.5%]的限制则较普遍。肝功能入组标准分设了多个指标，绝大多数临床试验项目对总胆红素（total bilirubin，TBIL：95.0%）、谷氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT：87.5%）和天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST：95.0%）有严格要求，而对碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP：15.0%）和白蛋白（albumin，ALB：22.5%）的要求相对较低；肾功能中对肌酸酐（creatinine，CR：80.0%）要求相对较高。

不同临床试验项目对相同指标设置不同的取值范围，本研究进一步对取值范围跨度较大的指标进行分析，结果见图4。TBIL共4种常见的设置标准（≤1.25×ULN、≤1.5×ULN、≤2×ULN、≤2.5×ULN），其中，≤1.5×ULN的设置最多（34例，85.0%）；在ALT常见的4种设置（≤1.5×ULN、≤2.5×ULN、≤3×ULN、≤5×ULN）中，≤2.5×ULN的设置最多（27例，67.5%）；在AST常见的4种设置（≤1.5×ULN、≤2.5×ULN、≤3×ULN、≤5×ULN）中，≤2.5×ULN的设置最多（30例，75.0%）；不同方案对肌酐清除率（creatinine clearance，CRCL）的设置差异较大（≥30mL·min^-1、≥40mL·min^-1、≥45mL·min^-1、≥50mL·min^-1、≥60mL·min^-1、≥80mL·min^-1）。其中，≥60mL·min^-1最为常见（12例，30.0%），其次为≥50mL·min^-1（7例，17.5%）；在PLT常见的5种设置中，≥100×10⁹·L^-1（24例，60.0%）的设置最普遍；在HB常见的5种设置中，以≥90g·L^-1（31例，77.5%）的设置为主。

2.3.2 排除指标分析

图5 40 份方案中排除指标设置情况

Fig. 5 Settings of Exclusion Criteria in 40 Protocols

本研究以2016年1月1日-2022年6月30日在中国医学科学院肿瘤医院开展的40项临床研究为对象，统计并分析了抗肿瘤药物临床试验中受试者筛选失败的原因及项目纳排标准。研究发现，受试者筛选失败的原因中，部分是试验设计和执行的复杂性所致，另一些则是预期之外的挑战。生化检验指标不符合是导致受试者在筛选过程中被排除的一个重要因素。在425例筛选失败的受试者中，受试者生理临床参数[骨髓功能（19例）、肝功能（15例）、感染（11例）、肾功能（10例）、电解质（8例）、胸腹水（6例）、ECOG（6例）、血常规（5例）、肺功能（5例）、血糖（3例）]是受试者筛选失败的主要原因（88例，20.1%），临床试验通常会制定严格的生理和临床参数标准，以便更好地筛选适合的受试者。除疾病本身影响外，部分指标如转氨酶升高还与劳累、睡眠不足、熬夜等不良生活方式，以及辛辣、油腻、刺激性食物的不合理饮食有关。故针对血生化检查异常的受试者，在进行生化指标监测和药物针对性治疗的同时，也应积极改善生活方式，如规律作息、清淡饮食，避免熬夜等减少非病理性检查异常，提高血生化检查合格率。

受试者在试验过程中主动选择“撤回知情同意书”也是筛选失败的另一重要因素（46例，63%）。当受试者选择撤回知情同意书时，可能由于试验过程中获得了新的信息，或者对试验的安全性、预期效果产生了新的疑虑，亦可能是生活中的各种变化，如个人情况、家庭压力或信仰等对其决策产生影响。2013年，美国临床研究参与信息与研究中心对5701例受访者进行的在线调查显示，亚太地区69%的受试者认为知情同意书难以理解，而北美地区该比例为12%。因此，研究者在整个试验过程中应保持与受试者的紧密沟通，以充分了解其需求和疑虑。为降低撤回知情同意比例，研究者需确保给予受试者充足的时间进行考虑，在招募阶段研究者需对潜在受试者进行详尽的风险告知，明确其权利和义务。同时，提供关于研究药物的详细信息、可能的副作用以及后续随访安排也至关重要。

此外，本研究也发现肿瘤转移导致筛选失败也占很高比例（52例，12.2%），而其中由于“脑转移/警惕脑转移”而被排除在外的受试者占绝大多数（48例，92.3%）。肿瘤临床试验出于对受试者预期寿命和耐受性差的考虑，方案中通常将脑转移患者排除在外。近年来，许多研究也对脑转移患者是否应被排除进行了探讨。FDA关于脑转移患者纳排标准的指导原则中提到，治疗稳定的脑转移一般需要纳入，对于未经治疗的无症状脑转移和脑膜转移，不应全部排除，需要结合药物对中枢系统的影响、近期是否需要接受中枢系统治疗等，综合考量是否纳入。

受试者招募是影响临床试验高效推进的关键环节，本研究对40份方案中的纳排指标进行了分析。结果显示，受试者年龄（40例，100%）和ECOG评分（39例，97.5%）为衡量受试者能否入组的常见标准。严格的纳入标准虽然限定受试者的年龄和健康状况，能够帮助研究者更好地控制试验中的不确定因素，减少受试者异质性带来的偏差，但严格的限制条件也导致大量潜在受试者无法参与试验，特别是老年患者，导致临床试验受试者与实际患者群体之间存在年龄差异，一定程度上限制了试验结果的外推性和在更广泛患者群体中的应用性。

生化指标的设定对于患者的纳入和排除具有重要影响。研究结果显示，PLT（39例，97.5%）、HB（39例，97.5%）、ANC（38例，95.0%）、TBIL（38例，95.0%）、AST（38例，95.0%）、ALT（35例，87.5%）、CR（32例，80.0%）等指标在纳排标准中也有较高的限制比例，严格的生化指标设置与本研究结果中因生化检验指标不符合而导致筛选失败的统计结果相一致。LIU等利用Trial Pathfinder工具使用来自真实世界的数据评估临床试验的纳入和排除标准，证明在不会增加发生药物不良反应的风险的前提下，放宽部分生化指标（如ALP、AST、ALT等）的纳入标准具有可行性。因此，在确保受试者能安全接受治疗的前提下，通过科学评估放宽部分生化指标的标准是未来需要重点关注的方向。在病毒指标方面，有研究表明在肺癌的新辅助和围手术期免疫治疗研究中，HIV、HBV和HCV阳性患者常常被排除，与本文统计结果一致。瑞士、德国和加拿大进行的一项研究显示，大多数临床试验排除了病毒阳性受试者，可能导致招募难度显著增加。因此，应着力在确保受试者安全与提高试验代表性之间寻找平衡，根据项目特点科学评估并适当调整病毒筛查标准，不断扩大受试者范围并保持试验完整性和代表性。

临床试验是评估抗肿瘤药物安全性和有效性的关键步骤，而受试者筛选的成功率直接影响到试验的效率和结果。受试者筛选失败的原因是多方面的，本文系统分析了425例受试者筛选失败的原因和40份临床试验方案纳排指标的设置，以期揭示试验设计中的潜在缺陷或过于严格的标准，在筛选失败的案例中寻找共同的趋势和模式，深入了解受试者群体的特征，从而更准确地确定合适的标准，不断改进和优化试验设计。我院肿瘤临床试验中受试者筛选失败的主要原因是受试者自愿退出、脑转移以及其生化检测标准不合格，这与临床试验纳排标准的设定密切相关。未来，研究者应该加强与受试者的沟通，使受试者充分知晓试验药物、试验目的、治疗过程、可能的风险、明确其权利和义务降低撤回知情同意和自愿退出的比例。此外，科学合理的临床试验设计是获得可靠的依据的前提。在确保参与者安全与提高试验代表性之间寻找平衡，科学全面的评估生化指标设置的阈值、脑转移的限制尺度、年龄上限，扩大受试者范围并保持试验的完整性和有效性对提高筛选成功率，加速抗肿瘤药物的研发和审批流程，提升患者参与临床试验效率具有重要意义。

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