基于现场核查报告探究药物临床试验质量提升与风险控制策略

《中国临床药学杂志》 2024年 第33卷第12期

孙玮，李慧，李雪宁

复旦大学附属中山医院临床试验机构

药物临床试验是制药企业为实现药品上市注册而开展的一项关键研究，旨在验证药物的安全性和有效性[1]。近年来，随着国家大力支持新药研发和推动加快新药上市的政策措施，药物临床试验领域蓬勃发展。然而，临床试验数量的显著增加，需要各方深入思考如何确保临床试验的质量，加速临床试验数据互认进程，避免重复试验导致的资源浪费，以促进药物临床试验领域的持续进步。药物临床试验现场核查的核心目标是评估试验的执行、数据记录和结果报告是否严格遵循试验方案和相关法规，验证申报资料的真实性和一致性，并重点关注受试者的权益保护。

本研究基于2016至2023年本院接受的药物临床试验现场核查报告，以现行法规文件和核查要点为指导，按照核查要点进行问题分类汇总，并深入学习药物临床试验现场核查要点，从中思考预防及纠正措施，旨在加强临床试验质量管理与风险控制。

1.1 资料来源

收集2016至2023年期间药监部门对本院药物临床试验进行现场核查的报告，共计27份，涉及27项临床试验，其中作为组长单位的有13项，作为参加单位的有14项。按照临床试验分期：Ⅰ期临床试验4项，Ⅱ期3项，Ⅲ期20项。

1.2 信息提取

逐一查阅现场核查报告，提取药品注册临床试验核查要素，包括临床试验许可与条件，伦理审查，临床试验实施过程（知情同意书的签署、受试者筛选入组及方案执行、安全性信息处理与报告、临床试验数据记录与报告及临床试验数据溯源），试验用药品管理，以及生物样品管理等内容，以现行法规文件[药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP），标准操作规程（standard operating procedure，SOP）及赫尔辛基宣言等]和药品注册核查要点与判定原则（简称“核查要点”）[2]为指导，对核查问题进行分类整理与分析。见表1。

1.3 风险因素的判断

以现场核查问题类别为横坐标，以问题数量为纵坐标做直方图，累计构成比为纵坐标做折线图；以横坐标为基准，将直方图和折线图合并，绘制帕累托图[3]。根据“80/20法则”确定风险因素。

1.4 统计学处理

采用Excel2010对核查问题数据进行录入、汇总和分析。

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2.1 现场核查中发现的问题

我院药物临床试验现场核查中发现的问题共104个，分布在药品注册临床试验核查各个环节中，见表2。

2.2 风险因素

根据现场核查中发现的问题类别及其数量、累计构成比绘制帕累托图，见图1。可见，受试者筛选入组及方案执行（累计构成比为32.7%）、试验用药品管理（累计构成比50.0%）、安全性信息处理与报告（累计构成比为64.4%）、生物样品管理及中心实验室（累计构成比为75.0%）为风险因素。

3.1 药物临床试验现场核查的问题与分析

3.1.1 药物临床试验许可与条件方面

条件与合规性要求试验各方各尽其责，PI作为临床试验的负责人，应授权有资质且经过培训的人员在职责范围内开展临床试验，如研究医师负责筛选入组受试者、进行医学评估判断；研究护士负责生命体征采集、给药、样本采集。PI或研究人员对临床试验法规、对授权后开展临床试验的规范性意识不足，导致研究人员授权问题发生。

3.1.2 药物临床试验实施过程方面

药物临床试验实施过程中主要涉及知情同意书的签署、受试者筛选入组及方案执行、安全性信息处理与报告、临床试验数据记录与报告及临床试验数据溯源等方面。①知情同意是保障受试者权益的主要措施之一，遵循GCP原则，知情同意书的签署过程要规范，充分获取受试者知情同意后才能筛选入组。培训不足使研究者未完全掌握知情同意书签署的关键要素，导致知情同意书签署不规范。严格全面的培训是临床试验顺利开展的关键，也是保障受试者权益的重要措施。②临床试验方案是指导研究者开展临床试验，确保临床试验科学性、合规性和可操作性的关键文件。研究者负责试验方案实施、数据记录、受试者安全保护等工作[4]。遵循方案要求实施临床试验，避免违背或偏离方案，才能保证试验数据的准确性，保障受试者的权益与安全。另外，临床试验区别于临床常规诊疗，对数据收集与记录要求严格，若研究者对试验方案不熟悉，极易受临床诊疗经验的影响。比如方案要求记录试验期间受试者的合并用药，而研究者仅依靠随访时受试者主诉，忽略在医院信息系统上溯源受试者合并用药，导致漏记。③药物临床试验的研究对象是未上市药物，尤其是创新药，需通过临床试验去确证安全性[5]。重视安全性信息的处理与报告，有助于全面评估药物的安全性和有效性，为后续数据分析和决策提供重要信息。当受试者发生任何安全性事件时，研究者应按照临床试验AE定义的标准去收集并记录，而非仅记录与药物相关的AE。研究者收集AE的方式要避免单一，除随访检查或问询受试者，要留意医院HIS系统中受试者的其他科室就诊记录[6]。另外，日记卡作为受试者记录的一手资料，记录用药期间的异常情况，如血压升高、腹泻、皮疹等，即使随访时症状已恢复，本着发生即记录的原则，研究者仍需要记录AE。④规范记录与报告是试验数据真实、完整、可靠的前提。源数据应具有可归因性、易读性、同时性、原始性、准确性、完整性、一致性和持久性[4]。试验记录修改要留痕，保留修改轨迹[2]。收集的试验数据要有源数据支持。我们分析数据记录和收集与源数据不一致的原因：一是研究人员对数据录入一致性的认识不足；二是研究团队中研究助理或临床研究协调员（clinical research coordinator，CRC）的数量不足以应对准确完成大量试验数据录入和核对任务。⑤数据溯源是现场核查时确证试验数据真实、可靠的主要途径。CRF或EDC中数据溯源不一致问题，源于研究人员录入数据时未严格核对原始记录，以及临床监查员监查和机构质控发现问题不及时，影响EDC数据的可追溯性。另外，受试者自评结果的溯源问题频发，还与研究者对受试者的宣教不足有关，受试者难以理解并遵循试验要求，影响试验记录的依从性。

3.1.3 试验用药品管理方面

除已知的不良反应，试验药物的安全性仍存在未知风险，对试验用药品的管理须予以重视。试验用药品管理涉及接收、贮存、分发、使用、回收、退还及未使用药品的处置等多个环节[2]，每个环节的记录应完整且连贯，确保药品管理的连续性。

药品管理方面问题多发，我们认为原因有3种：①药品管理人员对方案及药物手册学习不足，缺乏及时、准确、完整记录的责任意识，未做到“谁负责、谁操作、谁记录”。②专业人员配备不足，无法实现药品专人管理，造成研究护士同时负责药品和生物样品管理，增加记录错误或遗漏的风险。③项目组药品管理的培训和监督不足，未能及时识别、处理和评估异常情况，导致问题加剧。

3.1.4 生物样品管理及中心实验室方面

生物样品的管理同样要求全过程并完整记录，过程记录是研究者按要求实施临床试验、数据真实的关键证据。核查发现的问题主要在样品处理未遵循方案或实验室手册，以及过程记录不完整。而试验方案和实验室手册对记录生物样品具体过程要求不明确，试验操作培训不足，导致研究人员忽视生物样品管理而影响临床试验的证据链。

3.2 从研究者及临床试验机构角度探索强化临床试验质量管理的路径

2020版GCP和《药物临床试验机构监督检查办法》实施后，药物临床试验现场核查更加关注临床试验各方的职责落实、受试者保护等内容[5]。临床试验全过程质量管理要求研究者和临床试验机构增强风险意识，及时识别风险因素并加强质量控制。及时发现问题并采取有效的纠正和预防措施，确保药物临床试验的规范性、数据的可靠性，以及受试者的安全和权益得到保障。

3.2.1 研究者层面

研究者是临床试验现场质量和受试者保护的直接责任人，对试验数据真实性、完整性、规范性承担直接法律责任[4]。临床试验出现违背或偏离方案、AE判断等问题，主要源于研究者对药物临床试验相关知识掌握不足，仅凭临床诊疗经验来实施临床试验是不够的。因此，要重视提升研究者的GCP意识，端正试验态度，帮助他们实现从“医师”到“研究者”、从“临床实践”到“临床研究”的角色和观念转变，真正规范开展临床试验。

强化临床试验质量管理关键在于临床试验团队建设，高质量、高水平的研究团队具备出色的团队协作能力，能够系统规范地完成临床试验。对研究团队进行临床试验全过程的内容培训，涵盖方案入排标准、给药方法、访视流程、生物样品采集、安全性事件处理等，规范研究者执行试验方案。同时鼓励各专业组间的经验交流，高水平研究者凭借丰富的临床试验经验能够在项目启动前对方案提出关键合理的意见，增强方案的可行性。

CRC在临床试验中承担协助研究者进行非医学判断的工作，是临床试验不可或缺的重要力量。建立统一管理的专职CRC队伍，通过资格考核和定期培训等制度[7]，培养具备团队默契的临床试验队伍，能有效协助研究者发现并纠正问题，规避风险。

3.2.2 机构管理层面

临床试验质量管理是临床试验的核心内容，直接关系到试验数据的真实性，试验结果的可靠性。作为临床试验管理部门，机构要强化临床试验质量管理，将现场核查发现的突出问题视为关键风险因素，建立临床试验预警机制，增强风险防范意识和风险控制能力。

首先，机构应重视并定期开展临床试验相关培训，包括最新法规政策和技能提升。针对突出问题组织专项培训，如研究病历规范书写和试验数据规范记录等。其次，加强临床试验制度建设，遵循GCP要求制定管理制度和操作规程，推动临床试验规范运行。同时建立临床试验奖惩机制，设立临床试验模范团队以发挥带头作用，对临床试验严重违规研究者采取相应惩治措施，及时教育并督促改进以发挥警示作用。另外，依托医院信息化建设辅助药物临床试验管理。如实行中心化管理试验用药品[8]，建立GCP中心药房，制定药品管理操作规程，由专职且受过培训的药师统一管理药品[6]，规范药品管理细节，确保药品管理环节的全面覆盖。最后，加强药物临床试验监督管理。依据药物临床试验机构监督检查要点、药物临床试验现场核查要点[2]等标准，实行客观真实的质量控制。在关键节点实施分阶段质控，如首例受试者入组、试验中期及数据库锁定等。质控发现问题后督促研究者提出改进措施并及时整改，跟踪评估整改效果，形成质量控制的良性循环。

当前国家鼓励支持创新药物研发，完善法律制度和指导原则，引导临床试验从被动合规向主动合规转变，促进医药产业健康发展[9]。通过本研究的分析与讨论，我们认识到药物临床试验仍存在突出问题，包括受试者筛选入组及方案执行、试验用药品管理、安全性信息处理与报告及生物样品管理。强化药物临床试验质量管理，需要临床试验各方协作，及时识别风险因素并采取有效措施，确保试验数据真实可靠以评估药物的有效性和安全性，保障受试者的安全和权益。药物临床试验实现高质量发展，新药的研发成果才能惠及更多患者。

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