奈玛特韦/利托那韦或利托那韦与他克莫司相互作用分析

《医药导报》2025年

龚银华，谢诚，高杰

苏州大学附属第一医院药学部

新型冠状病毒流行对全球卫生系统产生重大影响。2021年12月，美国食品药品管理局（FDA）发布奈玛特韦/利托那韦（nirmatrelvir / ritonavir，N/R）紧急使用授权，批准用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者。利托那韦是一种强效CYP3A抑制剂，已上市多年，它提高针对SARS-CoV-2的奈玛特韦的浓度，同时也可以提高其他经CYP3A代谢药物的浓度。器官移植患者需要服用他克莫司（tacrolimus）和环孢素等免疫抑制剂减少移植排斥反应，免疫抑制药物暴露不足会增加移植排斥反应的风险，而过度暴露则可能导致不良反应。器官移植患者在感染新冠病毒时易发展为重症，因此优选抗病毒药物治疗。奈玛特韦/利托那韦会抑制经CYP3A代谢的他克莫司在体内生物转化过程，了解这些相互作用有助于临床药师参与移植患者用药管理，降低移植物风险及减少不良反应。关于这两种药物相互作用影响程度的研究仅有个案报道，本研究拟系统检索和收集国内外已发表的有关奈玛特韦/利托那韦、利托那韦和他克莫司的病例报道，分析、总结两者相互作用的特点，为临床安全用药提供参考。

1.1 资料来源

以“immunosuppress”、“Tacrolimus” “FK506” “FK-506 “FK506”、“nirmatrelvir/ritonavir”、“Paxlovid”、“ritonavir”为检索词检索PubMed和Embase数据库，以“免疫抑制” “他克莫司”“普乐可复” “FK506” “FK-506” “FK506” “奈玛特韦/利托那韦” “Paxlovid” “利托那韦”为检索词检索中国知网、万方数据库和维普期刊数据库。检索时限均从建库至2023年6月。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①奈玛特韦/利托那韦、利托那韦与他克莫司存在合并用药的病例报道，包括个案或群案；②病例描述相对完整，至少包括患者的性别、年龄、合并用药的详细过程、他克莫司血药浓度等；③中文和英文文献。

1.2.2 排除标准

①重复发表、综述以及基础研究性文献；②患者在使用奈玛特韦/利托那韦前已经停用他克莫司；③存在其他影响他克莫司血药浓度的情况；④临床资料不完整。

1.3 研究方法

详细阅读纳入的病例报道，提取作者姓名，发表年限，患者性别、年龄、移植情况，合并疾病，新冠疫苗接种情况，免疫抑制方案，奈玛特韦/利托那韦用法用量，他克莫司用法用量和血药浓度，合并用药情况，不良事件，临床处置和疾病转归等信息，并利用Excel2020进行统计分析。

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2.1 文献筛选结果

检索后共获得48篇文献，均为英文文献，通过去重、阅读题名、摘要和全文后，包含9篇奈玛特韦/利托那韦与他克莫司合用的文献，6篇利托那韦与他克莫司联合使用的文献，共15篇文献。

2.2 患者基本情况

2.2.1 奈玛特韦/利托那韦与他克莫司合用的患者

9篇文献纳入患者10例，患者基本情况见表1。均为因新冠病毒感染使用奈玛特韦/利托那韦，其中男5例，女5例，年龄14~76岁，平均（47.5±20.1）岁，3例≥60岁；肾移植6例，心脏移植3例，肺移植1例；7例描述基础疾病情况；3例未接种新冠疫苗，2例新冠疫苗接种不详，2例患者接种BNT162b2mRNA COVID-19疫苗3剂，2例接种2剂RNA新冠疫苗，1例接种BNT162b2mRNA COVID-19疫苗2剂加2剂加强疫苗（共4剂）。

2.2.2 利托那韦与他克莫司合用的患者

6篇文献纳入患者6例，患者情况见表2，男4例，女2例，年龄52~58岁，平均（54.5±2.5）岁。肾移植伴艾滋病3例，肾移植伴丙型肝炎1例。肝移植伴艾滋病1例，原位心脏移植伴艾滋病1例。

2.3 患者药物使用情况

2.3.1 奈玛特韦/利托那韦与他克莫司合用的患者

10例新冠患者免疫抑制方案除他克莫司外，其中6例联用泼尼松，5例联用霉酚酸类药物，1例联用来氟米特，1例联用硫唑嘌呤。有6例患者具体描述基础疾病（表1），2例患者具体描述合并基础疾病的用药，1例合并使用氨氯地平、赖诺普利、奥美拉唑、骨化三醇、胆钙化醇和氧化镁，1例合并使用阿司匹林、赖诺普利、阿托伐他汀、奥美拉唑、法莫替丁、司美格鲁肽和胰岛素。

2.3.2 利托那韦与他克莫司合用的患者

免疫抑制方案除他克莫司外，6例联用泼尼松，5例联用霉酚酸类药物（表2）。其中包括有合并其他疾病的有：1例艾滋病合并缺血性心肌病，1例艾滋病合并高血压，1例艾滋病合并甲状腺功能亢进（甲亢）、曲霉菌性鼻窦炎。1例联用曲唑酮，1例联用泮托拉唑、氨氯地平、复方磺胺甲噁唑、富马酸亚铁，1例联用阿昔洛韦。

2.4 奈玛特韦/利托那韦、利托那韦与他克莫司相互作用发生情况

2.4.1 奈玛特韦/利托那韦与他克莫司相互作用

8例测定合并用药前后他克莫司浓度，平均升高9.9~11.5倍，其中1例他克莫司血药浓度最高>176.4ng·mL^-1，较基线升高35.8倍。另外2例合并用药前浓度未提及，但联合用药后他克莫司浓度很高，1例>60ng·mL^-1，1例48.5ng·mL^-1。由此可见，联用后奈玛特韦/利托那韦对他克莫司浓度影响明显，易导致他克莫司浓度升高。

2.4.2 利托那韦与他克莫司相互作用

1例使用沙奎那韦400mg，bid；利托那韦400mg，bid；司他夫定40mg，bid；拉米夫定150mg，bid。1例使用奥比他韦、帕利普韦、利托那韦、达塞布韦。1例使用恩曲他滨200mg，qd；替诺福韦300mg，qd；利托那韦100mg，bid；1例使用达芦那韦400mg，bid；利托那韦100mg，qd；度鲁特韦50mg，qd。1例使用阿巴卡韦、度鲁特韦、达芦那韦、利托那韦。1例使用阿巴卡韦、替诺福韦、他扎那韦、利托那韦。其中他克莫司血药浓度在合并用药初期3d监测到上升至51.5ng·mL^-1、67.8ng·mL^-1、45ng·mL^-1、30ng·mL^-1，其中1例浓度最高升至160ng·mL^-1。

2.5 不良事件、临床处理和转归

2.5.1 奈玛特韦/利托那韦与他克莫司的不良事件、临床处理和转归

10例均发生不同程度肌酐升高，其中2例合并中毒代谢性脑病，1例经利福平解救发生肝损伤。

所有患者经临床处理均转归良好。其中4例经苯妥英钠解救成功，2例经利福平解救成功。最早发生毒性的在奈玛特韦/利托那韦仅使用300mg/100mg 2剂的14岁肾移植儿童，合并使用他克莫司2mg，bid，该病例在奈玛特韦/利托那韦和他克莫司均停药24h后，他克莫司血药浓度>54ng·mL^-1，较基线升高10.2倍，患者进行SARS-CoV-2单克隆抗体输注后，停他克莫司54h后他克莫司血药浓度49ng·mL^-1，停他克莫司103h后他克莫司血药浓度13.0ng·mL^-1，肌酐9mg·dL^-1，4d后复查他克莫司浓度6.1ng·mL^-1，恢复至基线。另有1例奈玛特韦/利托那韦使用300mg/100mg 8剂，合并用药为他克莫司3mg qm/2mg qn，患者因言语迟缓、疲劳、虚弱和食欲不振而就诊于急诊科，该病例入院测得他克莫司血药浓度>176.4ng·mL^-1，较基线升高35.8倍，入院后停用硫唑嘌呤、他克莫司、奈玛特韦/利托那韦，第1-5天口服苯妥英150mg，bid（CYP3A4诱导），共注射苯妥英7剂解救，后他克莫司恢复到6.1ng·mL^-1(目标4.0~6.0ng·mL^-1)。

2.5.2 利托那韦与他克莫司的不良事件、临床处理和转归

1例给予利福平，5d内肾功能恢复，他克莫司恢复至4.0ng·mL^-1。6例转归为好转, 其中3例有神志不清、嗜睡不良反应，3例肌酐升高。

他克莫司血药浓度监测仍然很复杂，剂量需要保持在特定的狭窄范围内，暴露不足会增加移植物排斥反应和供体特异性抗体出现的风险，而过度暴露可导致不良反应，如肾毒性、神经毒性、感染、恶性肿瘤、糖尿病和胃肠道疾病。他克莫司目标水平范围主要取决于接受者的免疫风险，他克莫司血药浓度高水平可导致血清肌酐升高和急性肾损伤。

奈玛特韦/利托那韦联用后对他克莫司浓度影响明显，易导致其浓度升高，药物解救是一种快速降低浓度的策略，但对不良反应的发生率和严重程度降低是否有效还未知。药物解救可能会影响其他药物的快代谢，进而影响其他疾病的控制情况，甚至会带来其他不良反应如肝功能损伤、重症过敏等。服用奈玛特韦/利托那韦剂数越多的患者，他克莫司上调幅度越大，其中1例服用8剂，他克莫司血药浓度升高35.8倍以上。表明使用奈玛特韦/利托那韦复方制剂后，体内利托那韦累积量越多，其对CYP3A酶影响越大，最终导致他克莫司上调幅度可能更大。利托那韦是一种强效的CYP3A4抑制剂，当停用利托那韦后，其抑制效应在最初的24h内显著降低46%~61%，在第2~5天显著降低70%~90%，但酶功能完全恢复可能需要3周。

对他克莫司中毒的解救，可以使用利福平、苯妥英钠、苯巴比妥等CYP3A4/5诱导剂。根据文献调研，没有推荐的优先级，需要结合患者脏器功能和发生不良反应的风险选择。2例长期暴露于毒性浓度而导致的不良事件（如癫痫、脑病、视力丧失视神经病变、急性肾损伤），使用利福平后迅速降低超治疗性他克莫司浓度。与苯妥英或苯巴比妥（半衰期分别为7~42h和79h）比较，利福平的半衰期较短（3~5h）, 因此利福平停用后他克莫司血药浓度恢复更快。但利福平容易引起患者肝功能损伤。文献报道利福平、苯妥英钠解救，苯妥英钠300mg，静脉注射1次后，200mg，每8h静脉注射1次, 共3次，或第1天200mg, tid, po，第2天200/100mg, qd，第3天100mg, qd。具体应该结合他克莫司血药浓度及时个体化调整方案。利福平第1天600mg, qd; 第2天600mg, bid, 或第1天300mg, qd; 第2天300mg, bid; 第3天300mg, qd。

关于重启他克莫司的时机，在未应用解救药物（苯妥英、苯巴比妥、利福平等）患者中，恢复到基线范围最短4d，最长10d，然后给予他克莫司2mg, bid；在有解救方案的案例中，最快3d恢复到基线浓度范围，其余5、7、8d不等。目前达成的共识是使用奈玛特韦/利托那韦5d内不服用他克莫司。但重新给予他克莫司治疗的时机仍然存在争议，建议在重新给予他克莫司之前监测其水平，根据结果判定重启时机及剂量。

文献报道，给予奈玛特韦/利托那韦治疗下，患者服药前他克莫司谷浓度达标率为73%，服药期间、停药1周他克莫司谷浓度达标率分别为30%（3/10）、48%（15/31）, 由此看出达标率不高，故重启他克莫司的用量与及时监测非常重要。根据奈玛特韦/利托那韦的药物相互作用管理建议, 在奈玛特韦/利托那韦治疗期间（第1-5天）停用所有他克莫司，停用奈玛特韦/利托那韦后1~3d监测他克莫司谷浓度，以指导重新启用的剂量方案。在他克莫司重新启用后，每两周一次进行治疗药物监测。

BELDEN等研究发现在第6天重启他克莫司普通片和第7天重启他克莫司缓释片都引起他克莫司血药浓度的升高，然后调整在第8天和第10天重新引入这两组重启。在纳入的利托那韦和他克莫司相互作用的文献中，经过暂停用他克莫司、抗病毒药物后，多例通过延长给药间隔来控制他克莫司血药浓度，如调整他克莫司的使用量为每2周0.5mg。

多篇文献提到患者居家口服奈玛特韦/利托那韦后，因产生恶心、呕吐、腹痛、疲劳等不适就诊，与他克莫司的毒性相关。法国一篇关于奈玛特韦/利托那韦与药物相互作用管理的建议报道，按照与奈玛特韦/利托那韦的药物相互作用，他克莫司被分类为红色标志药物，由于永久不良后果的风险，不应与奈玛特韦/利托那韦联合用药。这类相互作用的管理具有挑战性，需要停用或者对免疫抑制剂减量，并且监测药物浓度，以指导重新启用他克莫司的时机。关于重启他克莫司的时间，一方面根据患者的病情情况及血药浓度监测情况考虑是否需要解救方案，如需解救，进一步继续监测，把握好重启他克莫司的时间。

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